硫唑嘌呤治疗重症肌无力致严重骨髓抑制二例

陈玉辉 李伟 徐蕾 王音 龚涛

1 病例报告 病例1:患者女，23岁，因“双眼睑下垂伴四肢无力1年，加重伴呼吸困难1个月”于2005－3－25入院。入院前1年出现双眼睑下垂，四肢无力，声音嘶哑，晨轻暮重，疲劳加重，休息缓解。入院前10个月行胸腺切除术，病理检查示胸腺增生。入院前1个月出现呼吸困难。既往体健。入院查体:意识清楚，构音欠清。双眼睑下垂。双眼外展受限，伴复视。咀嚼及吞咽力弱。双上肢肌力4级。余神经科查体未见异常。新斯的明试验（＋），肌电图检查示低频神经重复电刺激（RNS）波幅衰减，单纤维肌电图Jitter增宽。入院诊断:重症肌无力（MG）Ⅳ型，胸腺增生切除术后。MG临床绝对评分25分。入院后给予溴吡斯的明60 mg，6次／d，静脉点滴丙种球蛋白25g／d，×5d。2005－3－31改用硫唑嘌呤（AZA）25mg，2次／d，10d后剂量逐渐增加至50mg，3次／d。2005－4－6行甲泼尼龙冲击治疗，1g／d，每3d减半直至口服泼尼龙10mg，1次／d维持。每周查血常规，2005－3－28至 2005－4－28行血常 规检查未见明显异常。2005－4－30血常规检查发现血细胞迅速下降至 WBC 1.12×109／L，RBC 3.38×1012／L，Hb 109g／L，PLT 93×109／L，患者出现发热、肺部感染，停用AZA，予粒细胞集落刺激因子（300μg×10d，150μg×12d）皮下注射，输血小板1单位／周×6次。先后予头孢他定、亚胺培南西司他丁、万古霉素、氟康唑、两性霉素B等抗感染及止血对症等治疗。患者血细胞持续偏低，2005－5－1至2005－6－4 血常规 WBC（0.8～4.7）×109／L，Hb 78～115g／L，PLT（9～65）×109／L。患者病情于2005－6－13好转，WBC 4.77×109／L，Hb 83g／L，PLT 111×109／L，肺部感染消失，停用抗感染等药物。可下床活动，无明显喘憋，咀嚼及吞咽正常。查体:双上睑遮挡角膜10－2点位，双眼无露白及复视。四肢肌力5级。余神经科查体未见异常。临床绝对评分8分。

病例2:患者女，72岁，因“眼睑下垂1年余，吞咽困难4个月，呼吸困难8d”于2011－12－15入院。入院前1年出现双眼睑下垂，视物成双，晨轻暮重，休息减轻。入院前4个月饮水呛咳、咀嚼及吞咽困难，诊断为 MG，予溴吡斯的明90mg，4次／d，他克莫司3mg，2次／d，他克莫司血药浓度为2.5ng／mL（有效药物浓度3～8ng／mL），血常规未见明显异常。入院前8d突发喘憋、呼吸困难，行气管插管接呼吸机辅助呼吸，并给予美罗培南（1g，3次／d，×8d）抗感染及丙种球蛋白（25g／d，×5d）治疗。既往有高血压、冠心病、糖尿病、陈旧性脑梗死病史。入院查体:气管插管接呼吸机辅助呼吸状态。双肺呼吸音粗，散在干湿性啰音。余内科查体未见明显异常。专科查体:双上睑下垂，双眼内收受限。面肌力弱。四肢肌力4级。余神经科查体未见异常。肌电图检查示低频RNS波幅衰减。入院诊断:MGⅣ型、MG危象、肺部感染，余诊断同病史。MG临床绝对评分36分。入院后静脉点滴丙种球蛋白共5d（剂量同上），后给予甲泼尼龙冲击治疗（使用方法同例1），及他克莫司及溴吡斯的明治疗（使用方法同上），2011－12－30脱机。同时给予美罗培南1g，3次／d，×5d后改用头孢米诺2g，2次／d×14d，肺部感染消失，血象正常。2012－2－8服他克莫司及甲强龙4mg／d，AZA 50mg，2次／d，至2012－2－13AZA增至50mg，3次／d。每周查血常规无明显异常。2012－2－10停他克莫司及甲强龙，2012－2－16行血常规检查示 WBC 4.65×109／L，Hb 87g／L，PLT 231×109／L。患者出现恶心、呕吐，2012－2－21停用 AZA，改为环孢素口服，当天服用50mg，2012－2－22血常规示 WBC 1.9×109／L，Hb 76g／L，PLT 76×109／L，停用全部免疫抑制剂。患者出现肺部感染及胃肠道出血，先后予亚胺培南西司他丁、哌拉西林舒巴坦、替考拉宁等抗感染，止血对症治疗，予粒细胞集落刺激因子（300μg，2次／d，×19d及150μg，2次／d，×4d）、促红细胞生成素（EPO 4000u，1次／d，×24d）及白细胞介素－11等促细胞生成药物，间断输血浆（400mL／次，×2次）、红细胞（1单位／次，×7次）、血小板（1单位／次，×12次），患者血象呈进行性下降，自2012－2－23至2012－3－14每日监测血常规，结果示 WBC （0.1～2.56）×109／L，Hb（37～76）g／L，PLT（1～51）×109／L。2012－3－15患者因感染性休克、消化道出血，经抢救无效死亡。

2 讨论 AZA常用于糖皮质激素治疗无效或效果欠佳以及不能耐受激素副作用的MG患者。AZA的不良反应多发于用药后2周，最常见类流感样症状，少见的有肝脏损害、骨髓抑制，严重骨髓抑制的几率约1%。文献报道［1］AZA患者发生急性骨髓抑制的时间多在使用后22～31d，白细胞及血小板下降越快，提示骨髓抑制越严重。发生骨髓抑制时，停用AZA并予以人重组粒细胞集落刺激因子，输血小板等治疗后2～3周内骨髓功能均可恢复。本文两例患者发生急性骨髓抑制的时间分别为用药30d和14d，白细胞最低值分别为0.8×109／L和0.1×109／L，血小板最低值分别为9×109／L和1×109／L。两例患者血细胞下降均较快，均采取停用免疫抑制并给予皮下注射粒细胞集落刺激因子和输血小板等治疗，例1患者在44d后白细胞和血小板恢复正常，例2患者在治疗21d后临床症状未改善并死亡。本组患者骨髓功能恢复均较慢，可能与骨髓抑制严重有关。例2骨髓功能未恢复的原因还可能与老龄、基础疾病较多、长期使用免疫抑制剂有关。例2患者在AZA使用前曾使用他克莫司，停用AZA后服用环孢素，需要考虑这两种药物所致骨髓抑制。但患者使用他克莫司1年中监测血常规无明显异常，故他克莫司致骨髓抑制可能性较小。患者停用AZA后仅服过50mg环孢素，血象下降与环孢素关系可能亦不大，其原因为:一是50mg环孢素尚未达起效剂量，目前文献尚未见如此小剂量环孢素导致血细胞急剧下降的报道；二是服用环孢素前患者的血象已呈下降趋势，故例2患者血象降低可能仍与AZA密切相关。该两例患者在治疗中都有肺部感染并使用多种抗生素治疗，需考虑感染、抗生素对骨髓功能的影响。但两例患者使用抗生素时均已发生骨髓抑制，更换抗生素治疗后血象无明显变化，可除外某种特定抗生素所致骨髓抑制。重症感染可能影响骨髓功能，但本组患者的感染更可能是AZA致骨髓抑制所致，AZA是骨髓抑制的直接原因。

巯嘌呤甲基转移酶（TPMT）活性减低可能是AZA引起急性骨髓抑制的主要原因，TPMT活性与药物效应及毒副作用密切相关，可通过测定TPMT活性预测AZA的不良反应。詹忠平等通过测定红细胞中的TPMT活性发现，严重骨髓抑制患者的TPMT活性减低，但药物骨髓抑制作用与TPMT之间无明显的截断点［1］。

随着药物基因组学的发展，有研究发现TPMT基因多态性与TMPT活性相关。TPMT等位基因包括正常的野生型（TPMT＊1）和各种突变的基因，其中常见的有TPMT＊2，TPMT＊3A和TPMT＊3C。前两种多见于白种人，亚洲人多为TPMT＊3C变异型，且多为杂合型［2］。TPMT＊3C变异者TMPT活性均较低，其发生骨髓抑制的机会增高，约为野生型的3倍［3］。我国研究发现TPMT变异的4例患者均为TPMT＊3C杂合子，使用AZA的3例患者均发生骨髓抑制，其中2例是严重骨髓抑制［4］。TPMT表型和基因型有良好的相关性，通过检测TPMT基因型预测患者发生骨髓抑制的风险。

虽然临床已认识到AZA具有导致急性骨髓抑制的不良反应，并采取多种方法预防（如小剂量逐渐加量，使用时密切监测血细胞的变化），但本组两例患者均突然发生严重骨髓抑制。遗憾的是两例患者未检测TMPT基因型及TPMT酶活性。发生严重骨髓抑制者病情重、恢复慢、预后差，因此有必要在临床中开展TPMT基因型及TPMT酶活性的检测工作，实施AZA个体化治疗，对TPMT变异型患者应尽量避免使用AZA。

［1］詹忠平，杨岫岩，黄民，等.硫唑嘌呤致血液系统危象的临床特征和酶学基础［J］.中华风湿病学杂志，2005，9（3）:145－148.

［2］Vannaprasah S，Angsuthum S，Avihingsanon Y，et al.Impact of the heterozygous TPMT＊1／＊3Cgenotype on azathioprine induced myelosupreesion in kidney transplant recipients in Thailand［J］.Clin Therapeut，2009，31（7）:1524－1533.

［3］Kim JH，Cheon JH，Hong SS，et al.Influences of thiopurine methyltransferase genotype and activity on thiopurine－induced leukopenia in Korean patients with inflammatory bowel disease:a retrospective cohort study［J］.J Clin Gastroenterol，2010，44:e242－248.

［4］詹钟平，梁柳琴，杨岫岩，等.风湿病人群硫唑嘌呤代谢酶基因型与药物耐受性的关系［J］.中华医学杂志，2007，85（25）:1734－1737.