脑白质改变的临床研究进展

汪琦 杨芳 周卫东

脑白质改变（white matter change，WMC）是指脑部影像学检查常见的一种异常信号改变，主要表现为侧脑室周围和／或皮层下CT低密度影和MRI上T2加权相上高信号影，其发生和年龄密切相关，也常存在于某些特定的病理或生理情况基础上。WMC与脑白质病变（white matter lesions）、白质高信号（white matter hyperintensities）和白质疏松（leukoaraiosis）虽然在定义上略有不同，但目前认为这几个概念可以互换。Hachinski早在1987年就引入“白质疏松”这一名词以描绘影像学上发现的白质异常表现，因此WMC最初只作为影像学名词被提出，但后来研究发现，脑白质病变与老年人认知功能减退、抑郁、平衡功能及步态异常、排尿障碍、脑卒中等临床症状和疾病密切相关。如在早期对其进行针对性干预，也许能够帮助提高老年人和脑卒中后患者的生活质量。因此，有关WMC的研究越来越受到重视，并在该领域取得了很多有价值的成果。

1 WMC的类型及分级

大多WMC MRI评价方法将其分为脑室旁和深部脑白质病变两个区域，然后根据病变数量和面积将这两个区域内的WMC进一步分别分级。侧脑室旁WMC是指距离侧脑室边缘5～10mm以内的WMC，主要表现为帽状、内衬状、条带状或光晕状T2高信号。深部／皮层下WMC分为点状病灶、早期融合病灶、融合病灶3种:（1）点状脑白质病灶:是指小于20mm的单个病灶或者某区域内多个最大直径小于10mm单发病灶的组合；（2）早期融合病灶:是指多个10～20mm的病灶，但它们之间有“桥状”的融合迹象，或者单个直径大于20 mm的病灶；（3）融合病灶:是指广泛分布的最大直径大于20mm的高信号区且各区域之间相互明显融合。早期融合病灶常有向融合病灶转化的趋势。WMC严重程度的评价方法目前主要有视觉分级和体积测量两大类。体积测量是借助数字化的MRI数据，利用专门的计算机软件和设备对脑白质体积进行量化，此法评价准确，但复杂耗时。视觉分级则较为简单、快速，可在CT或者MRI胶片上进行，尤其适用于临床多中心研究及流行病学研究，较为常用。视觉分级可分为3类:（1）评价脑室周围 WMC的Aharon－peretz J分级和De Groot JC分级；（2）分别评价脑室周围和脑叶深部白质的Fazekas分级、Scheltens（modified）分级、Ylikoski分级和Mäntylä分级；（3）综合评价脑白质病变的Manolio分级。不同的分级方法在评价WMC时各有其优缺点，可根据研究的侧重点选择适当的分级方法［1］。

2 不同WMC类型的相关病理变化

2.1 侧脑室周围WMC 平滑的侧脑室周围白质高信号被认为为非血管来源。侧脑室前角周围平滑的帽状改变被认为和髓鞘形成的水肿带有关，是胼胝体下束的正常解剖结构。一些学者认为这是侧脑室周围含水量增加的表现，周围白质的含水量汇聚到该点，或者来源于该区域密集的静脉网。此外有研究发现，侧脑室室管膜衬里的破坏及室管膜下胶质增生形成的颗粒状室管膜炎总是和侧脑室周围平滑的帽状改变并存。这种室管膜的改变是否参与了侧脑室周围白质信号改变的发生目前尚不清楚，但明确侧脑室内衬侵蚀和侧脑室周围高信号程度的关联性，可能有助于阐明侧脑室周围白质高信号产生的机制。侧脑室周围平滑的帽状结构如沿侧脑室体向后蔓延则称为“内衬”（lining），当内衬状高信号变宽时被称为“光晕”，其组织的改变则类似于帽状高信号区的组织变化。常可见侧脑室壁的室管膜内衬不规则或者部分中断，胶质化的组织形成边缘结构包绕侧脑室腔壁。在紧邻室管膜和室管膜下组织改变的旁边，存在一个髓鞘染色明显减少或缺失的区带，提示髓鞘的缺失，且在静脉周围明显，而无明显证据显示有相关的小动脉粥样硬化或者动脉周围组织改变。

2.2 深部／皮层下WMC 深部／皮层下WMC的组织病理学不完全相同。点状白质高信号一般不是由缺血所致，其最常见的原因是动脉周围间隙扩大［1］。早期融合和融合的白质高信号则多为缺血病灶，病理改变为一系列不同程度的组织损伤，包括广泛的血管周围髓鞘疏松、轻度到中度的纤维缺失和不同程度的胶质增生。融合改变常常不规则，大多界限清楚，为不完全的实质破坏，伴局部完全梗死或梗死的过渡阶段。

3 WMC的病情进展

不同类型的WMC病情进展速度有一定差异。目前，大多的研究者均认为白质病变的基线水平是随后病情进展的一个主要预测因素［2－3］。奥地利关于脑卒中预防研究发现，具有点状白质异常信号的患者，其病灶体积随着时间的推移几乎没有增加，而那些在基线水平时就发现有早期融合或融合的WMC患者，随访3年和6年后其病灶体积分别增加了5和13cm3［3］。这些数据结合病理学研究的结果提示点状白质病灶来源比较复杂，且相对比较良性，而早期融合及融合病灶多为缺血性、进展性和恶性。尽管光滑的侧脑室周围光晕被认为是非缺血源性，但也显示出病情进展的趋势，其进展速度相对较快的原因可能与老年人常见的侧脑室扩大从而导致侧脑室室管膜衬里破坏增加有关，后者会导致脑脊液向侧脑室周围白质渗漏［4］。

此外，脑内不同部位的病灶进展情况也不同。深部脑白质病变的体积增加要明显大于侧脑室周围白质病灶；额部白质病灶进展最快，枕部病灶则进展最慢［2］。

4 分子病理学

很多研究均证实，侧脑室周围病灶的严重程度和侧脑室室管膜的缺失相关，深部／皮层下 WMC则和小动脉病变相关。MRC－CFAS研究对 WMC的分子机制进行研究发现，缺氧能加重深部／皮层下白质病变区域的分子改变，而对侧脑室周围的白质异常没有影响，进一步支持上述不同部位WMC病因学猜测。此外，该研究还对白质异常时星形胶质细胞、小胶质细胞和少突胶质细胞的反应进行研究，发现无论是侧脑室周围还是深部／皮层下病灶，均伴有严重的髓鞘脱失和小胶质细胞增加［5］。在侧脑室周围的病灶中最常见的是纤维蛋白原阳性的树突状的少突胶质细胞、MAP－2阳性的髓鞘再生性少突胶质细胞和血小板衍生生长因子α受体阳性的反应性星形胶质细胞，提示白质病变区域血－脑脊液屏障功能存在异常；此外侧脑室周围WMC区域常伴有异常高水平的分枝状小胶质细胞，而这些细胞多来源于外周，这可能也是血－脑脊液屏障破坏的结果［5］。而在深部／皮层下 WMC处，活化的小胶质细胞则多表现出阿米巴样的表型，这种小胶质细胞常常参与吞噬破碎的髓鞘产物，与缺血梗死病灶处小胶质细胞的反应类似［6］。

5 危险因素

WMC MRI上表现的多样性提示其危险因素可能也具有多样性。LADIS研究对不同白质病灶形式的各种危险因素进行了系统、深入地研究，对具有点状、早期融合和融合WMC的3组人群进行比较发现，与点状白质异常的个体相比，具有融合的白质病灶的个体更年长且有高血压和卒中病史的个体更多［7］。此外，抽烟的数量、高胆固醇血症和吸烟的交互作用均和融合的WMC相关［8］。

6 WMC与临床

6.1 WMC与认知功能下降 既往对痴呆的研究主要集中在神经元方面，近十年来，随着影像学技术的发展，发现痴呆患者常伴有局灶或弥漫性WMC，且脑白质病变和认知功能的损害密切相关。纵向研究结果显示，脑白质病变患者存在显著的记忆、视空间能力、注意和思维速度下降，主要以执行功能和思维处理的速度下降最为明显［9－10］，且具有融合白质病灶的个体认知功能下降最为明显［11］。近期一项Meta研究结果显示，在普通人群中WMC可以作为预测痴呆的一个独立因素［12］。

WMC对认知功能影响的机制可能为WMC损害了额－皮层下回路，但具体机制目前尚不十分清楚。有学者认为，淀粉样小血管病〔阿尔茨海默病（AD）的病理改变之一〕可能是WMC引发痴呆的机制之一，如果的确如此，脑萎缩可能会发生在脑白质病变进展之前。因此，Schmidt等对脑白质病和脑萎缩的变化关系以及它们对认知的影响进行了纵向研究［11］，在基线时，受试人群无脑萎缩，但存在广泛的 WMC；几年后，这个人群的脑容量比在基线时无WMC的对照组显著下降，提示在非痴呆的老年人WMC先于脑容量减少。当然，对于皮层下小血管病、脑萎缩及其对认知功能的影响的关系还有待更加深入地研究。

AD是引起老年人认知功能下降最常见的病因。现代成像技术的发展使人们对AD患者WMC的认识进一步深入。对AD患者常规MRI表现正常的脑白质进行磁共振扩散加权成像（DWI）和磁共振弥散张量成像（DTI）研究的结果发现，AD患者脑内存在胼胝体压部、额叶、颞叶、顶叶白质结构的选择性损害，白质通路完整性被破坏，这种损害可能继发于AD相关病理改变所致的神经纤维变性（沃勒变性）或轴突的丢失，也可能为原发性改变，如血管源性损害（包括动脉粥样硬化性和β淀粉样蛋白沉积引起的淀粉样脑动脉病）［12］。研究还发现，MMSE 及 ADAS－Cog两 项记忆相关评分与多个脑白质区FA及MD值存在明显相关性，提示白质微结构的损害可导致认知功能下降，其原因可能与髓鞘脱失引起神经纤维传导受损进而导致轴索不应期延长有关。

血管性痴呆（VD）是AD之后第二常见的痴呆。在WMC的中老年个体中VD的比例较高，提示二者关系密切。VD患者WMC病理表现为白质脱髓鞘和组织疏松、反应性胶质细胞增生、小血管的透明性变、管壁增厚、管腔狭窄或闭塞以及血管坏死。目前多数学者认为VD的WMC为小血管病变所致，其可能机制为:成人的脑白质主要由皮质长髓支和髓质深穿支等长深穿支动脉供血，很少或完全没有侧支循环，尤其是脑室周围白质为终末分水岭区，当各种原因造成灌注压下降时，首先殃及的是该区域脑白质，形成WMC。

6.2 WMC与偶发性脑卒中 大量研究表明，无论在高危人群还是普通人群，脑白质病变均对未来脑卒中的发生有预测作用，白质病变程度严重者脑卒中发病率明显提高，且前者还影响梗死面积的大小［13］。经对血管危险因素进行校正后，脑白质病变和脑卒中仍然有着密切的相关性，提示WMC可能反映的是所有危险因素的综合效应，或者在WMC和脑卒中之间还存在着其他的因素起作用。WMC还可预测脑卒中患者的预后，其程度越重者，脑卒中预后越不良。严重的WMC增加了缺血性脑卒中患者溶栓治疗后出血的风险［14］。重度WMC与大面积出血相关，且与出血增加量相关。上述现象的原因可能是WMC具有影响脑梗死的风险因子或者其损害了大脑的修复机制。

6.3 其他 LADIS研究结果显示，在基线水平时具有独立日常生活能力的WMC受试者，1年后日常生活能力即有所下降，3年后日常生活能力下降更明显［15］。WMC引起的运动障碍常常表现为步态、姿势控制和排尿控制障碍［16－18］。此外 WMC也可能和情绪改变如抑郁有一定的相关性［19］。具有不同WMC的个体之间，受到病灶分布及体积的影响，临床表现也有很大差异。LADIS研究发现，与那些开始出现早期融合而后出现融合病灶的患者相比，具有点状WMC的患者临床表现差异较大。早期融合及随后不同程度的融合加重的WMC预示患者3年内日常生活能力明显下降［15］。

7 WMC的影像学研究

现在越来越多在传统MR成像中看不到的白质损伤能够被新的MR技术例如DTI、MTI显示出来。动物模型和尸体研究提示，DTI部分性的异向性和平均弥散率的增加以及MTI磁转化率的增加和轴索的缺失、脱髓鞘及树突损伤密切相关［17］。临床研究发现，白质病变部位的平均扩散率、部分性异向性及磁转化率较正常白质部位明显异常［20］。在MRI表现正常但超微结构异常的白质区域，其病变程度和DTI、MTR测量的异常程度之间有明显的相关性，而与MRI上白质异常的体积值相比，DTI、MTR测量值的异常和患者的临床表现的关系更加密切。

综上所述，尽管部分WMC的个体无临床表现，但大量研究已经证实它与认知障碍、脑卒中、情绪障碍、步态和排尿障碍及日常生活能力的下降密切相关。积极开展WMC的多维纵向研究可明确其病因、相关危险因素以及其自然病程等，以便更好地开展预防和治疗性研究。

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