临床药师参与乳腺癌化疗后发热伴淋巴结核的药学实践

于芝颖 王英超 黄琳 冯婉玉

（北京大学人民医院药剂科，北京 100044）

肿瘤患者化疗后，由于机体抵抗力降低，容易引起感染。临床比较常见的感染有：化疗药物胃肠道黏膜损伤，肠道菌群侵入血液引起感染；患者多使用中心静脉插管给药，导管相关性感染；免疫力低下，原有的感染灶可能死灰复燃。因此，肿瘤患者感染具有类型多、原因复杂、治疗药物方案不一致等特点。本病例中的患者化疗后出现感染，采用多种药物治疗，感染控制不佳。临床药师作为治疗团队一员，在治疗中根据药物特性，提供治疗建议，积极参与乳腺癌化疗后发热伴淋巴结核患者的治疗，优化选择有利于患者药物治疗的方案。本文对我院临床药师参与药物治疗的药学实践过程进行总结分析，探讨临床药师如何在药物治疗中发挥作用。

1 病例

患者，女，71岁，身高 158 cm，体质量 58 kg。患者4个月前无意中发现右乳上部直径约2 cm肿物，4个月来肿物逐渐增大，为行手术于2011年3月21日收入院。患者既往糖尿病史10年，早、中、晚皮下注射中效胰岛素7 U，空腹血糖控制良好，餐后偶尔高过10 mmol/L。入院诊断：右乳肿物，糖尿病。

入院后查空腹血糖：5.61 mmol/L。胸片：双肺无活动性病变；血常规、肝肾功能正常。于2011年3月22日全麻下行右乳癌改良根治术。术后给予头孢呋辛钠注射液1.5 g，预防术后感染。病理回报：（右乳）乳腺浸润性导管癌（Ⅲ级）；腋窝淋巴结可见癌转移，4个淋巴结内可见肉芽肿性病变，伴大片干酪样坏死；特染结果：淋巴结：抗酸（＋），PAS（－）。于术后第 8天（2011年3月30日）给予吡柔比星60 mg联合紫杉醇270 mg化疗，过程顺利。化疗后第2天（2011年3月31日），晨起体温正常，午后发热，下午两点体温37.6℃，偶尔达39.0℃，咳嗽咳痰，切口疼痛，渗液多。化疗后第3天（2011年4月1日）急测血糖11.77 mmol/L，化疗后7天查白细胞计数 1.5×109/L，中性粒细胞（NE）计数0.75×109/L，给予重组人粒细胞集落刺激因子（rhG-CSF ）200 μg，ih，qd。化疗后 9 天（2011 年 4月 8日）NE 0.31×109/L，化疗后 13天（2011年 4月 12日）NE 14.92×109/L，胸正位片：心后缘片状高密度影，后肋膈角变钝，双肺纹理增重模糊，双下肺可见斑片状及小点状高密度影，边界欠清，双肺门增大，左膈面及左侧肋膈角显示欠清，右侧肋膈角锐利，侧位示双下肺感染性疾病，左侧少量胸腔积液。停用rhG-CSF；停用头孢呋辛钠注射液，换用头孢他啶＋甲硝唑4天（2011年4月19日）复查胸片较前稍有改善。用药9天（2011年4月24日），咳嗽稍减轻，发热无明显改善，热型同前，改用莫西沙星 0.4 g，ivgtt，qd，阿奇霉素 0.5 g，ivgtt，qd。送痰涂片找结核、真菌及菌丝，痰培养等。2011年4月27日外周留置的中心静脉导管（PICC）管端培养为金黄色葡萄球菌，药敏提示对莫西沙星和头孢他啶等多种抗菌药物敏感，继续应用莫西沙星和阿奇霉素。高分辨胸部CT结果回报：右乳术后，双侧胸腔积液，左肺下叶少许肺不张，不除外伴有感染，右肺上叶陈旧病变。查红细胞沉降率90 mm/h；停用阿奇霉素，加用抗结核治疗：异烟肼 0.3 g，qd，利福平 0.45 g，qn，吡嗪酰胺 0.5 g，tid，乙胺丁醇 0.75 g，qd；用药 5 天体温下降至37.3℃以下。

2 治疗方案分析与建议

患者老年女性，71岁，右乳浸润性导管癌T2N2M0，有化疗指征[1]。患者身高158 cm，体质量58 kg，体表面积1.58m2，化疗推荐：吡柔比星为25～50mg/m2，紫杉醇用量为175 mg/m2，计算剂量吡柔比星39～79 mg，紫杉醇277 mg，实际用量：吡柔比星60 mg，紫杉醇270 mg，并没有因为患者年龄和机体状况给予减量。参照美国综合癌症网络骨髓生长因子临床治疗指南[2]，本方案属于高风险级别可导致发热性中性粒细胞减少症的的化疗方案（＞20%）。参照指南对患者化疗后发生发热性中性粒细胞减少症的风险进行评估，患者应用吡柔比星属蒽环类药物，骨髓抑制程度重，患者的化疗剂量强度＞标准剂量的85%，没有预防性给予骨髓生长因子均属于最大的风险，而乳腺癌、年龄＞65岁属于中度风险，糖尿病史、最近手术史属低风险。

本例患者化疗后9天NE 0.31×109/L，体温超过39℃，考虑发生Ⅳ度骨髓抑制、发热性中性粒细胞减少症[3]。患者咳嗽、咳痰，体温升高，临床考虑切口或肺部一般细菌感染，给予抗菌药物头孢他啶、莫西沙星，药敏证实PICC管端培养出甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌（MSSA），对头孢他啶和莫西沙星敏感。给药剂量及方案合理的情况下，患者体温一直得不到有效控制，抗感染疗效欠佳。临床药师综合分析患者病情，虽然痰涂片一直未找到结核菌，结核菌抗体试验（－），但不可忽略结核复燃的可能：患者化疗后免疫功能低下；右乳癌改良根治术后病理提示4个淋巴结内可见肉芽肿性病变，伴大片干酪样坏死；抗酸（＋），PAS（－），提示淋巴结结核；胸片见双肺纹理紊乱、增多，提示双肺有陈旧性病变结核，考虑结核复燃。因此，建议给予试验性抗结核药物治疗。

下一步患者的治疗选择：患者经历较长时间发热、肺部感染、摄入不足，同时伴有淋巴结核，体质很差，短期内恐无法耐受化疗。临床药师建议，综合考虑患者状况，待患者体温稳定正常，且提前给予抗结核药的情况下再考虑化疗，并根据患者机体状况调整化疗剂量。此外，本患者乳癌雌孕激素受体阴性，cerb2（80%＋＋），不适合应用他莫昔芬和芳香化酶，可考虑加做荧光原位杂交（Fish）或显色原位杂交（Cish）明确cerb2受体情况，若为阳性，可对患者心功能进行评估，考虑加用曲妥珠单抗治疗。

3 讨论

3.1 针对患者病情制定治疗方案

老年女性患者有长期糖尿病史，术后血糖控制不佳，化疗中应用紫杉醇化疗，为预防过敏反应，化疗前须给予地塞米松20～30 mg，化疗和地塞米松导致免疫力下降，患者术后发生感染、结核复燃的风险相当高。

结核分枝杆菌侵入机体后人体能否发病及发病后病情的轻重，不仅取决于结核分枝杆菌的数量和毒力，也取决于机体的免疫状态，机体免疫状态的高低还直接影响着抗结核药物疗效的好坏。恶性肿瘤患者免疫功能普遍下降，尤其是晚期癌症。本患者化疗剂量强，化疗前应用地塞米松，化疗药物在抑制肿瘤细胞生长的同时，导致白细胞下降，不仅影响体液免疫，也影响细胞免疫。粒细胞减少及缺乏容易诱发结核复燃。此外，本例患者已给予药敏试验敏感的抗菌药物头孢他啶、莫西沙星，但体温一直得不到有效控制，结合患者病理切片和影像学资料，高度警惕结核复燃，给予抗结核治疗，临床证实有效。

关于再次化疗，需待患者体温稳定正常，并提前给予抗结核药的情况下再考虑下一周期的化疗，其化疗剂量根据患者机体状况调整[4-5]。抗结核治疗2周至1个月后再联合化疗，化疗剂量给予减量10%～25%，并于化疗后48 h预防性给予rhG-CSF 2～3 μg/kg，直至患者越过粒细胞最低期（化疗后10～14天），防止粒细胞缺乏诱发感染和结核复燃。联合应用抗结核药物和化疗药物，可能导致肝功能不良、恶心呕吐、药物相互作用，需加强监测。

对于有结核病史或有非活动性结核的患者，应充分考虑化疗后粒细胞缺乏感染和结核复燃的可能。应综合评估患者机体状况和发生粒细胞缺乏的风险，考虑给予化疗剂量减量，并化疗后预防性应用rhG-CSF升高粒细胞。对于非活动性结核患者，是否加用抗结核药物，目前尚无一致意见，需综合评估患者状况和肿瘤化疗的目的 （治愈或是姑息），根据情况决定。

3.2 临床药师与医师合作，共同发挥治疗团队的作用

在药物治疗过程中，临床药师与医师密切合作，利用自身药学知识丰富的特点，帮助医师监测患者的用药过程，即时调整给药方案，对病人进行用药教育，减低药物对患者的危害。本文用药过程中药师提示医师，虽然痰涂片一直未找到结核菌，结核菌抗体试验（－），但给予药敏试验敏感的抗菌药物头孢他啶、莫西沙星未能有效控制发热，结合患者病理切片和影像学资料，高度警惕结核复燃，建议采取试验性抗结核治疗。临床调整用药方案，终于有效控制患者症状。

[1]NCCN.Breast cancer version 2，2011，NCCN clinical practice guidelines in oncology[S/OL].http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/breast.pdf.

[2]NCCN.Myeloid_growth factors version 1，2011，NCCN clinical practice guidelines in oncology[S/OL].http：//www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/myeloid_growth.pdf.

[3]Hughes WT,Armstrong D，Bodey GP，et al.2002 guidelines for the use of antimicrobial agents in neutropenic patients with cancer[J].Clinical Infectious Diseases，2002，34（6）：730-751.

[4]程月娟，陈书长.恶性肿瘤患者合并结核病51例分析[J].癌症进展杂志，2006，4（5）：408-411.

[5]李本全，李发强，刘阿海，等.恶性肿瘤合并结核病33例分析[J].临床肺科杂志，2008，13（8）：1050-1051.