阿尔茨海默病源性轻度认知功能损害生物学标志物研究进展

陈英道综述， 石胜良审校

阿尔茨海默病(Alzheimer’s Disease，AD)是一种与老化密切相关的、以认知功能障碍为主要临床特征的神经退行性疾病，其典型病理特征是老年斑(senile plaques SPs)、神经原纤维缠结(neurofibrillary tangles NFTs)和广泛的神经元缺失等。AD的发病率高，病程长，已成为严重危害老年人身心健康的主要疾病，给社会、家庭带来沉重的负担。2011年，美国国立老龄研究院一阿尔茨海默病协会工作组(National Institute On Aging-A1zheimer;s Disease Association Workgroup)推荐了新的AD诊断指南，该指南将AD分为3个阶段:(1)无症状性临床前阶段［1］;(2)轻度认知功能损害(Mild Cognitive Impairment，MCI)阶段［2］;(3)痴呆阶段［2］。新诊断指南将AD的第二阶段称为AD源性MCI，是指AD痴呆前的有症状阶段，患者有认知障碍而又非痴呆，脑组织中已经发生了AD标志性的病理变化。目前研究发现:AD源性MCI是与老年痴呆密切相关的轻微认知功能损害状态，平均每年有10% ～15%的MCI发展为痴呆，对MCI患者随访中发现部分患者可进展为AD，对这些人群进行早期诊断和干预可能有效遏制或减缓其进展为 AD［3，4］。新诊断指南中对AD源性MCI的诊断标准主要有两部分:MCI临床核心诊断标准和联合应用AD生物学标志物的研究标准，生物学标志物包括:(1)Aβ沉积的生物学标志物;(2)神经元损伤的生物学标志物;(3)其他相关的生物化学改变，大部分AD源性MCI患者临床核心症状往往不被察觉，而生物标志物比较客观，其标本获取简便，与AD病理过程联系较紧密，寻找和研发敏感、特异的生物学标志物具有十分重要的作用。本文就具有诊断AD源性MCI潜能的，能够反映AD病理学特点的生物学标志物研究进展进行综述。

1 β淀粉样蛋白(β-amyloid，Aβ)沉积的生物标志物

1.1 脑脊液(CSF)中的Aβ42 Aβ是由淀粉样前体蛋白(Amyloid Precusor Protein，APP)经存在于脑膜血管或周围血小板内的β、γ分泌酶裂解而成，是AD患者SPs的主要成分。Aβ是由39～43个氨基酸组成、具有13片层结构的多肽，其有两种主要的 C端变异体，即含40(Aβ40)和 42(Aβ42)个氨基酸的多肽。AD患者 SPs中以 Aβ42居多，Aβ42最先沉积于脑中且毒性大，由于其在脑组织内的沉积过多，使得CSF和血清中含量明显减少。Aβ疏水性强，易聚集形成不溶性纤维丝沉积，聚集的Aβ可诱导脑神经细胞产生氧自由基和活性氧，触发氧化应激反应，并作用于钙通道促进钙内流，诱导细胞凋亡，这些变化可影响胆碱能神经系统，诱导Tau蛋白过度磷酸化，激活炎症和胶质细胞以及通过抑制长时程增强效应导致突触传递障碍机制引发AD。

1992年首次报道检测CSF中的Aβ水平可用以诊断AD，被认为是AD研究中的重要进展之一，CSF中的Aβ的检测价值已被广泛证实，其诊断AD的准确率可达80%～90%［5］。很多研究显示，与健康正常人相比，早期AD和进展型 MCI患者 CSF 中 Aβ42 均明显降低［6］。Diniz等［7］的一篇系统评价中纳入了16个研究，研究了由MCI转化为痴呆的患者的CSF中Aβ42水平，结果发现与对照组相比，CSF中 Aβ42 水平［SMD=-1.57，95%CI:-2.30 ～ -0.84，P ＜0.01］降低，有助于预测MCI向痴呆的转化。对100例MCI患者CSF中Aβ42研究发现大多数Aβ42异常的患者经过13～24m的随访均进展为AD［8］。另一项最新研究发现，Aβ42水平在MCI转化为AD的前5～10年已出现明显下降，90%初始CSF中Aβ42水平降低的MCI患者将在9～10年内转化为 AD［9］。Rie-menschneider等［10］的研究提示，进展为痴呆或呈进行性发展的MCI患者，其CSF中Aβ42水平比稳定型MCI低。这些研究结果具有互补效应，表明Aβ是各种原因诱发AD的共同通路，是AD形成和发展的关键因素，CSF中Aβ42水平的变化与MCI的进展、与AD的病程变化密切相关。

1.2 β淀粉样蛋白(Aβ)PET成像 正电子发射断层扫描仪(Positron Emissiom Tomography，PET)是目前常用于AD诊断研究的影像学工具，根据其示踪剂不同可反映不同脑结构或功能的改变。由于Aβ在大脑集聚是AD重要的病理征象，近年开发了能选择性地与脑内淀粉样蛋白结合的PET放射性示踪剂44C-labeled Pittsburgh Compound B(PIB)、18F-labeled Styrylpyridine、AV-45(Florbetapir)和 18F-flutemetamol等标志物，以评价脑内Aβ沉积情况。11C-PIB是目前临床应用最多的一种显像剂。11C-PIB显像剂是由美国匹兹堡大学Klunk WE发现的，为硫磺素衍生物，对脑内Aβ的亲和力高(Ki=4.3nmol/L)，是一种靶向性结合脑内淀粉样蛋白的分子探针，从而显示Aβ斑块沉积的部位。有基础研究表明［11］采用11C-PIB PET显像来活体检测AD模型脑内Aβ的分布情况，发现模型鼠脑内有明显的放射性高摄取部位，而对照组大鼠未见明确放射性分布增高区域，该显像结果与免疫荧光染色结果一致，即模型鼠Aβ注射一侧的皮质和海马部位可见大量的Aβ沉积。在一项前瞻性研究中，11C-PIB阳性的MCI患者比阴性的患者转向AD的具转化率更高，而且Aβ蛋白的沉积负荷量与转化的时间成反比［12］。有研究者对MCI患者进行11C-PIBPET显像时发现，脑内11C-PIB的滞留很高，跟踪发现11C-PIB滞留很多的7例MCI患者最终都发展成了AD患者，而11C-PIB滞留相对较少的10例MCI患者两年后无1例患上AD［13］。11C-PIB作为一种活体显示脑内病理改变的靶向分子探针，能够替代病理学用于持续性检测脑内病理结构的改变，AβPET成像可以在人体内检测到早期的AD病理变化，具有早期诊断MCI的优势。

2 神经元损伤的生物标志物

2.1 脑脊液中的Tau蛋白和磷酸化Tau蛋白

2.1.1 Tau蛋白 Tau蛋白是NFTs主要成分，是一种神经元微管相关蛋白，具有稳定微管网状结构的功能，在病理情况下，神经元轴突中的微管结合的Tau蛋白过度磷酸化，易于聚集，形成NFTs，导致神经元微管破坏，胞体-轴突营养物质运输及传递障碍，神经元退化死亡。很多研究表明AD及MCI患者CSF中总Tau蛋白(T-Tau)含量增高，其原因可能是NFTs导致神经元退化死亡，然后被胶质细胞吞噬并向细胞外释放大量T-Tau，一部分进入CSF中所致。CSF中的Tau蛋白作为AD的生物学标志物于1993年首次报道，随后大量研究表明，AD患者CSF中T-Tau浓度较正常对照高2-3倍。目前广泛认为CSF中T-tau含量增高提示神经元和轴突有损伤，常将T-tau作为神经元变性指标。

有研究认为CSF中Tau蛋白升高是认知功能减退的预测因素［7］。Riemenschneider等［10］在一项纵向研究中，随访18m后发展成为AD的所有MCI患者或进展型MCI患者发现，在MCI阶段CSF中Tau蛋白水平都升高，而随访后仍为静止型的MCI患者，其CSF中的Tau蛋白水平却没有升高。Tang等［14］的一篇系统评价表明，CSF中Tau蛋白和Aβ42水平与对照组相比，MCI患者的CSF中Tau蛋白显著增高而Aβ42水平显著减低，与AD患者类似，对于早期诊断MCI具有特异性。Leow等［15］研究报道了327例 MCI患者的Tau及Aβ42随访结果，发现258例CSF高Tau患者中226例转为AD，36例低Tau患者26例保持稳定。多项研究均表明，MCl患者CSF中高Tau蛋白水平有助于MCI的早期诊断，被认为是预测MCI向AD转化的新生物学指标。

2.1.2 P-Tau蛋白 近年来，用灵敏的单克隆抗体能检测多种不同磷酸化位点的Tau蛋白水平，包括苏氨酸181、231位点和丝氨酸199、235、396、404位点的磷酸化Tau蛋白(P-Tau)。多年来的研究证明CSF中高P-Tau蛋白是预测MCI向痴呆转化的生物学指标。Katsuya［16］通过检测570例来自于包括AD等其他痴呆在内的CSF样本，发现由MCI进展来的AD组的CSF中P-Tau含量明显超过了未进展为AD的MCI组，因此测量CSF中P-Tau的含量可能可以早期诊断AD和MCI。Buerger等［17］对77例MCI患者的纵向研究表明，是CSF中P-Tau 231而不是T-Tau蛋白与认知功能障碍和MCI向AD转化有关，说明P-Tau蛋白更能预示MCI发生。在跟踪调查中，进展为AD的MCI患者较稳定型MCI患者CSF中P-Tau独立于性别、年龄、MMSE得分及ApoE分型，因而P-Tau 231的增高被认是与AD相关的脑和认知损伤的准确和特异的预测因子［18］。

CSF中Aβ42下降，T-Tau和P-Tau升高在预测MCI患者进展为AD方面有重要意义，进展型MCIAβ42基线水平比稳定型MCI更低，T-Tau和P-Tau基线水平更高。由欧美12个研究中心共同进行的长达2年多的随访，研究750例MCI中有271例进展为AD，Aβ42预测的敏感性为78%，特异性为65%;T-Tau预测的敏感性为83%，特异性为72%;PTau181预测的敏感性为84%，特异性为47%;联合Aβ42/PTau181比值和 T-Tau预测的敏感性83%特异性72%［19］。在一项长达6年的随访研究中Aβ42/P-Tau181比值和T-Tau联合预测MCI进展为 AD的敏感性95%特异性87%［20］。可见将三者联合应用于预测MCI向AD转化的价值最大。

2.2 海马体积减小或颞叶萎缩 神经元损伤是AD组织病理改变之一，AD早期及MCI患者脑内可出现海马体积缩小或内侧颞叶萎缩。研究显示海马结构的实际大小与活体神经影像学相关，通过神经影像学测定是否存在海马结构萎缩可反映实际组织学损伤及神经元丢失状况［21］。研究发现，MCI患者内嗅皮质和海马的萎缩程度介于健康对照者和AD患者之间［22］。有实验根据初始海马体积把MCI患者分为3组，海马体积最小的MCI组三年内转化为AD的比率为55%，明显高于体积最大组的20%。一项 Meta［23］分析表明，进展型MCI比静止型MCI有更小的左侧海马体积，进展型MCI患者大脑灰质损失的比例比静止型MCI更多，他们显现出海马及海马旁结构容量相对其他部分萎缩得更明显。因此，学者认为，初始海马体积是预测MCI转化的有效指标［24］。Karas等［25］随访24 例 MCI患者 3年，结果发现 3年后，46%患者发展至AD，颞中叶萎缩是转化为AD患者的特点，左侧颞叶及左侧顶叶皮质是预测MCI转化的独立指标。

2.3 脑萎缩的速率 大脑萎缩速率加快、程度加重是AD进展的标志。Smith等［26］对67例认知功能正常者，156例MCI患者进行常年随访研究，通过核磁共振(MRI)显示白质强度及大脑容积的变化，发现脑萎缩则可预测MCI向AD的转化。有研究［27］对正常者、MCI和AD受试者进行了海马、内嗅皮质、全脑和脑室的体积测定来计算1～5年大脑年萎缩速率，结果显示3组受试者每年大脑均有萎缩，但是速率不同，遗忘型MCI后来进展到AD者的年萎缩速率为最快。Jack等［28］通过对72例MCI患者的长期随访，发现脑室扩大的体积和全脑萎缩的体积的年变化率(annual percent volume change，APC)与MCI是否向AD转变密切相关，将该变化率与颞叶体积相结合更有助于对AD进展的预测。因此，对皮质萎缩程度进行纵向分析，可以监测MCI患者的疾病进展情况。

2.4 氟脱氧葡萄糖-PET(F-fluorodeoxyglucose-PET)成像技术 葡萄糖是脑的主要能源物质，18FDG是葡萄糖的类似物，以18FDG为示踪剂的PET脑功能显像(18F-FDGPET)可反映局部脑内葡萄糖率，为MCI的病理学研究及临床诊断提供一种新的可靠工具。顶叶是葡萄糖代谢减低在认知功能改变方面较为敏感的部位，其次为颞叶，再次为额叶。脑葡萄糖代谢和神经元活性相偶连，18F-FDGPET显示的皮质能量代谢情况实际上反映了突触的功能和密度，代表神经元功能状况。正常老人可出现顶叶葡萄糖代谢的减低，但程度较轻，MCI患者顶叶葡萄糖代谢进一步减低，可以发现MCI患者的颞叶内侧代谢降低，而早期AD最典型的改变是双侧颞顶区交界处皮质及扣带回代谢降低，且与AD早期的神经病理改变程度相关［29］。Mosconi等［30］一项多中心研究通过18F-FDGPET技术研究结果显示MCI患者扣带回及海马代谢降低，79%的多个认知领域障碍的MCI患者和31%的遗忘型MCI患者行PET检查时显示出AD损害，结果表明18F-FDGPET扫描有助于预测和诊断MCI。

2.5 SPECT灌注成像技术 单光子发射计算机断层摄影(single photon emission computerized tomography，SPECT)已广泛应用于临床，用于诊断和评估AD患者的脑功能改变，其原理为通过示踪剂监测脑的血液灌注量而反映大脑各部位功能状态。AD患者出现内侧颞叶、顶叶后部和额叶低灌注。Jellinger等［31］应用SPECT对MCI患者脑血流和脑代谢进行研究发现，MCI患者额叶、颞叶和顶叶脑血流灌注显著减少，以左侧额叶、颞叶最为显著。研究发现进展期MCI患者的前额皮质层有明显的灌注减少，通过SPECT基线能确定大脑灌注的异常，从而确定MCI者是否处于进展期［32］。单一采用SPECT或认知功能障碍指标作为诊断指数，预测MCI向AD转化的ROC曲线下面积均可达75% ～77%，两者结合则可达82% ～84%，将SPECT与认知功能检查相结合可预测MCI向AD转化。

2.6 其它尚需验证的神经元损伤的生物标志物 功能性磁共振成像(fMRI)能对特定的大脑活动的皮质区域进行定位，直接显示脑区激活的部位及程度。在MCI早期，受损脑区活动由周围正常组织活动增强代偿时激活增高，反之则降低，因此，根据fMRI的不同激活状态可敏感地预测MCI患者的病情进展。Rombouts等［33］用视觉编码fMRI研究血氧水平依赖(BOLD)反应，结果显示MCI的大脑枕叶的早期BOLD反应显著减低于正常对照组，而显著高于AD患者。磁共振弥散成像(DWI)技术近年被用于MCI的研究，有研究发现DWI的病灶面积大小与脑功能的改变有相关性，差异有统计学意义［34］。Kalus等［35］应用弥散张量成像(DTI)检测穿支通路，并与海马和内嗅皮质体积测量进行了比较，结果显示对于识别正常对照组和MCI患者，DTI优于MRI的体积测量，并与认知障碍显著相关。磁共振在体波谱分析(MRS)作为新的诊断技术具有能进行活体组织代谢定量分析的无创检测特点，通过检测 N-乙酰天门冬氨酸(NAA)、肌酸(Cr)、NAA/肌醇(MI)等多种化合物共振峰用于对MCI的诊断。

3 相关生化改变

3.1 炎症生物标志物 近年来研究表明炎性反应在AD发病中起重要作用，激活的小胶质细胞和星形胶质细胞产生大量的炎性细胞因子包括白细胞介素(IL-1)、IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)以及一些急性时相反应蛋白如C反应蛋白、α1抗糜蛋白酶(α1-antichymotrypsin，ACT)等。大量证据证明这些炎性反应可能发生在AD早期甚至在Aβ沉积之前。Magaki等［36］研究发现，MCI患者由植物血凝素刺激24h后外周血单核细胞产生的IL-6、IL-8和IL-10水平较正常组增高，然而用脂多糖刺激48h后，却发现TNF-α/IL-10、IL-6/IL-10及IL-8/IL-10比率下降，提示由单核细胞产生的细胞因子水平变化在MCI患者早期即可检测出，而这种变化经常早于AD的临床表现出现。普遍认为MCI患者IL-1β、IL-6、IL-12、TNF-α 明显升高［37］，并且在对 MCI患者的追踪调查中发现，进展为 AD的MCI患者CSF中有较高的TNF-α［38］。由此可见，对细胞因子的研究，给AD的神经元退化的炎症学说提供了证据，并且给AD早期及MCI的诊断和治疗提供了新的途径。

3.2 氧化应激 已有研究表明，氧化应激反应是导致AD的一个重要因素，在AD早期即有氧化反应增强，抗氧化剂减少。Schipper等［39］通过尸检研究发现MCI患者颞叶皮质和海马区胶质细胞表达血红素氧合酶-I(HO-I)明显增多，说明皮质和海马区的氧化应激过程是AD或MCI的重要病理机制。通过氧化还原蛋白组学研究，Butterfield等［40］确定了MCI患者海马区中的氧化修饰蛋白是α-烯醇化酶、谷氨酰胺合成酶(GLUL)、丙酮酸激酶M2(PKM2)和肽酰-脯氨酰基异构酶-1(PIN1)，并认为蛋白质氧化对MCI向AD转化具重要意义。soprostane8，12-iso-iPF(2α)-VI是体内脂质过氧化的特异指标，在AD患者的血浆中升高，Pratico等［41］发现MCI患者的大脑氧化应激反应增强，其血浆、脑脊液和尿液中均检测到8，12-iso-iPF(2α)-VI水平增高，且预示着有发展为AD的趋势。通过soprostane的检测可以辨别脂质体过氧化增强的MCI亚型患者，且预示其有发展为症状性AD的趋势。

3.3 其它的生化改变 MCI患者CSF、血浆、尿液中异前列腺含量高于正常。APP表型是预测MCI向AD转化的指标。ApoEε4基因在MCI中出现的频率介于AD和健康人之间，Roberto等［42］研究认为ApoEε4基因携带者认知功能明显下降，较易发生痴呆。很多研究表明，氨基酸酸水平、炎症因子、胆碱乙酰转移酶活性、高半胱氨酸、胆固醇、锌转运体(ZnT)、胰岛素、HbAlc水平及线粒体功能等也都可能与MCI或MCI向AD发展有关，这些指标的预测价值有待进一步研究。

4 展望

综上所述，AD源性MCI是AD的高危人群，积极治疗有可能防止或减缓MCI发展为AD，因此MCI的早期诊断具有重要的意义。目前许多研究已经在使用生物标志物来预测MCI患者的认知下降或向AD进展的可能性，但尚缺乏敏感而特异的指标，找出更敏感更特异的诊断预测方法是今后关于MCI研究的重要方向之一，研究新的相关生物学标志物，特别是多项指标联合应用，有助于MCI的早期诊断，从而进行及时合理的干预治疗。

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