吸入麻醉药与学习记忆的关系＊

郑淑文(综述)，朱昭琼(审校)

(遵义医学院附属医院麻醉科，贵州遵义 563099)

目前，吸入麻醉药已经广泛应用于临床，而吸入麻醉药与学习记忆的关系一直是关注的热点，我们仅从学习记忆与吸入麻醉药两个部分综述近年来的研究成果，旨在更好地了解吸入麻醉药与学习记忆的关系及作用机制。

1 学习记忆

现代学习记忆研究的热点开始于1957年发表的一篇关于H.M的报道，神经病人手术切除脑中病灶后，患者产生了记忆丧失。这一现象引起人们的深思，到目前为止，学者们对学习与记忆机制的研究已经十分深入，并且积累了大量的资料。我们仅从学习记忆的概念和分类、脑功能定位，神经机制、生化机制几个方面综述关于学习记忆的研究进展。

1.1 学习记忆的概念及分类 学习是获得经验的神经活动过程，而记忆是对这种获取知识的印记、认知与回忆神经活动过程［1］。学习记忆是大脑主要的高级神经功能活动过程。学习改变着大脑神经元群的活动，而记忆则表现为这些活动的重现［2］。

根据大脑颞叶记忆功能的解剖学基础，将记忆分为外显记忆和内隐记忆［3］。外显记忆是一种陈述性记忆，可以在意识水平上进行描述。内隐记忆是一种程序性记忆，是对感知觉和运动程序过程的记忆，与个体的技能和习惯有关。

1.2 学习记忆的脑区功能定位

1.2.1 外显记忆与相关脑区 内侧颞叶结构与外显记忆的形成关系密切［4］，其中海马及其临近的皮层区域主要参与记忆形成和存储过程。有研究者发现，海马主要参与线索相关和场景相关的条件性恐惧记忆。损害海马及其相关结构会损害近期记忆而不影响远期记忆。海马、内嗅皮层或穹窿受损会对受损前30d内习得的记忆产生影响。目前认为:刺激信号作用于海马，使学习早期海马Q节律出现，随后进入长期记忆阶段。

皮层区域与记忆的长期存储过程密切相关，经过一定时间的学习，一些活性相关基因(c－fos和zif268等)在海马区的表达逐渐减少，而在皮层区域的表达逐渐增加。研究发现，大脑皮层联合区可集中加工处理已获得的信息并形成记忆痕迹存储区。选择性破坏其中特定的区域，可分别引起失认症、失语症、失行症等疾病，而稳定的长期记忆的形成与新皮层连结的改变也有关系［5］。此外，前扣带脑皮层［4］也参与长期记忆的存储。

在动物实验中，采用局部损毁的方法，可以清楚地观察某个脑区在行为中发挥的作用。研究者用这种方法针对前额叶皮层的眶额回和扣带前回在付出努力和延迟折扣两种模型中分别做了研究。结果发现，损毁眶额回，可增加动物的冲动行为;而损毁扣带前回的结果却恰好相反:动物变得更“懒惰”，不愿意为获得更多食物而翻越障碍［6］。由此可知，尽管奖赏都是食物，但是由于在付出努力和延迟折扣的模型中成本分别是能量和时间，所以参与成本控制和计算的区域在大脑结构上发生分离，扣带前回承担能量的付出，而眶额回则考虑时间的计算。

1.2.2 内隐记忆与相关脑区 中脑、小脑和纹状体与内隐记忆密切相关。研究者多采用经典眨眼反应来研究动物的内隐记忆。该反应主要依赖小脑功能，受试动物接受条件刺激(视觉或听觉刺激)与引起眨眼的非条件刺激(如空气刺激)相配对。进行多次配对后，在非条件刺激出现前形成眨眼或条件反射。奖赏型学习中占主导地位的是黑质的多巴胺神经元和中脑腹侧被盖区。纹状体接收来自中脑的奖赏信号后，使刺激与反应产生联系，并指导行为。

1.2.3 工作记忆与杏仁核 杏仁核与情感学习，尤其是恐惧刺激相关的学习有密切的关系，切除杏仁核或使其失活可使恐惧学习的表达受阻［7］。实验环境下，当面对诸多提示结果的线索时，长时记忆被提取，记忆的内容处于“online”状态。这种状态能保证线索(如实验环境、灯光等)——行为(如游泳)——结果(如找到隐藏平台)之间存在着联系。事实上，动物实验的训练就是为了建立这种联系，测试则是为了提取联系。参与这种联系作用的部位主要是基底外侧杏仁核。

总之，外显记忆是在有限的时间窗内，依赖于内侧颞叶系统(如海马结构和某些皮层区域);内隐记忆的储存则涉及很多不同的脑区(包括中脑、小脑和纹状体)，但不依赖内侧颞叶系统。二者各有其不同的神经网络，但均可表现为短时和长时记忆。

1.3 学习记忆与突触可塑性 学习记忆的基础是神经系统的发育具有可塑性，而突触则是实现大脑功能的关键部位。短期外显记忆可能与突触联系的增加和蛋白的共价修饰有关。长期记忆可能需要合成新的蛋白和突触联系，并依赖特定的信号通路引起突触的形态改变［8－9］。

1.4 学习记忆与蛋白质 与学习记忆相伴的是脑内某种蛋白质增长，其合成受阻会使动物学习能力下降。例如，S－100蛋白与学习记忆的关系就十分密切，高水平的S－100蛋白可以产生神经毒性作用，加速神经系统炎症的恶化，导致神经系统功能紊乱［10］。

1.5 学习记忆与RNA 学习获得的经验和个体发育过程中神经元内部的mRNA关系密切，mRNA通过控制酶的表达来决定神经递质的释放并且控制合成相应的蛋白质对记忆过程产生影响。Babich等［3］训练大鼠在闪光或短声出现时按压杠杆以获得食物，然后从这两组大鼠脑内提取RNA，并以脑室内注射或腹膜注射的方式分别注入两组未经训练的大鼠体内，结果发现两组大鼠分别对声、光和食物建立条件反射的训练时间明显缩短，说明RNA介导的记忆移转可能改变了学习和记忆的分子通路。

1.6 学习记忆与神经肽 某些神经递质含量的变化会对学习记忆产生一定的影响。例如，有学者用垂体后叶粗提物(主要成分是精氨酸加压素)处理切除垂体后叶的大鼠后发现，其受损的条件性回避反应迅速恢复正常。生长抑素(somatostatin，SOM)消耗过多可阻碍学习记忆功能，补充外源性SOM则可解除阻碍。由此可见，在信息存储和条件性反应的形成中，AVP和SOM起到重要的作用［3］。

综上所述，学习记忆是一个及其复杂的神经过程，其影响因素较多且作用机制复杂，阻断其中任何一个环节都会对学习记忆产生影响。

2 吸入麻醉药与学习记忆

吸入麻醉药可以通过不同的机制对人类和动物的学习记忆功能产生广泛而多样的影响。现仅从吸入麻醉药的神经毒性、相关的脑内物质、吸入麻醉药的记忆阻断作用、吸入麻醉药与婴幼儿学习记忆功能的关系几个方面进行综述。

2.1 吸入麻醉药与神经毒性 大脑中枢神经递质系统中与学习记忆密切相关的主要为谷氨酸能、胆碱能、γ－氨基丁酸(GABA)能中枢神经递质受体系统。目前认为吸入麻醉药主要通过拮抗N－甲基－D－天冬氨酸(N－methyl－D－aspartate，NMDA)受体及兴奋γ－氨基丁酸(gamma aminobutyric－acid，GABA)受体发挥其中枢作用［11］，产生麻醉效应。

吸入麻醉药在拮抗N－甲基－D－天冬氨酸受体(NMDAR)方面作用显著。阻滞NMDAR可使细胞外谷氨酸浓度降低，减少突触的形成和细胞间的连接从而抑制神经元。谷氨酸可刺激G蛋白藕联代谢性谷氨酸受体，导致细胞内Ca2+释放。发育期的大脑接受吸入麻醉后，可选择性表达NMDAR的不同亚型，从而改变NMDAR的结构与功能，使其介导的Ca2+内流增加，调节神经元内Ca2+依赖第二信使系统，对后期持续的学习记忆功能产生损害。

GABA是脊椎动物中枢神经系统中最重要的抑制性神经递质，γ－氨基丁酸受体(GABAR)是Cl－通道受体。GABAR的过度兴奋可导致细胞兴奋性毒性。而神经兴奋损伤又与大量Ca2+内流导致细胞内Ca2+超载，从而引起链式损伤有关［12］。

总之，吸入麻醉药的神经毒性是一个涉及多种基因，蛋白及分子变化的复杂过程。不同的吸入麻醉药在不同的脑区作用靶点不同，其麻醉作用也不能用单一的靶点来解释。

2.2 吸入麻醉药与相关脑内物质

2.2.1 脑源性神经营养因子(brain－derived neurotrophic factor，BDNF)BDNF可促进突触的可塑性，是极其重要的神经营养因子。异氟烷能抑制组织型纤溶酶原激活因子(Tpa)从而减少成熟BDNF的表达，增强了其神经毒性［13］。

2.2.2 β－淀粉样蛋白 β－淀粉样蛋白可导致NMDAR内释化，神经元间信息传递受阻，其生成和积淀增加有可能进一步诱发神经元凋亡，从而导致学习记忆功能的损害。研究［14］发现，七氟烷通过改变前体淀粉样蛋白的生成，提高β－淀粉样蛋白的水平，导致神经毒性。

2.2.3 Ca2+Ca2+内流与吸入麻醉药的神经毒性关系密切，异氟烷可以对三磷酸肌醇(inositol triphosphate，IP3)和肌浆网Ca2+－ATP酶1(sERCAl)产生作用，促使Ca2+内流，使神经毒性增强。

2.2.4 PSI突变蛋白 PSI突变蛋白是一种膜蛋白，与阿尔茨海默病密切相关。被PSI突变基因转染了的PCI2(L286)细胞在氟烷和异氟烷的诱导下可发生变性［15］。

2.2.5 胰岛素生长因子(insulin－like growth factors，IGF) IGF与学习记忆功能密切相关，研究［16］发现，吸入3%七氟烷的老龄大鼠认知功能的下降与IGF的表达下调有关。

2.3 吸入麻醉药与记忆阻断 大多数吸入麻醉药有记忆阻断作用且具有剂量和浓度依赖性。例如，吸入1.5%七氟烷不影响老年大鼠的学习记忆功能，而吸入3.0%的七氟烷1d后老年大鼠的学习记忆能力会减退。

吸入麻醉药记忆阻断的效能依赖于学习的类型。0.2MAC的异氟烷阻断学习和外显记忆;而亚麻醉浓度的七氟烷(0.75MAC)可阻断情绪记忆。研究表明，0.47MAC异氟烷可以对声音相关的条件恐惧记忆产生抑制，而抑制与场景相关的条件恐惧记忆则至少需要0.25MAC。

吸入麻醉药的记忆阻断作用与年龄密切相关。异氟烷联合氧化亚氮麻醉对青年动物空间学习记忆能力有增强和巩固作用，而对老年动物的空间认知功能产生抑制。

总之，临床和动物实验研究结果表明，吸入麻醉药的记忆阻断作用与药物的种类、剂量、浓度以及记忆的模式均有关系。

2.4 吸入麻醉药与婴幼儿的学习记忆 不同年龄段大脑发育和成熟程度不同，药物影响程度也不同。婴幼儿阶段是神经系统发育的关键时期［18］，吸入麻醉药的作用是否会影响此阶段大脑结构和功能的发育以及对日后的学习记忆功能产生影响，一直受到密切关注。

临床上关于吸入麻醉药对婴幼儿的影响多以回顾性研究为主。2006年，jamsenk等［19］对1215名3到12岁接受全身麻醉的儿童进行调查发现，有24%的患儿于麻醉后3d产生显著的负面行为改变，而发生于麻醉后30d的有16%。由此得出接受全身麻醉的儿童可能会出现显著的负面行为改变并在1个月内逐渐好转。此外，2009年Wilder RT等［20］研究发现，4岁之前接受全身麻醉的596例患儿中，接受两次或两次以上麻醉的，患学习能力障碍的风险明显高于一次麻醉，据此推测，发育早期进行多次全身麻醉是日后发生学习能力障碍的高风险因素之一。

由于临床研究的复杂性，数据的采集又多来自患儿父母，受主观因素影响较大，其结果并不可靠，这一领域的临床研究存在诸多限制，但这一困难已通过动物实验解决。

1985年，Uemura等首先报道了幼年大鼠每天吸入8 h的氟烷连续5 d可导致大鼠神经突触数目减少和学习记忆功能受损。近几年来，这方面的研究层出不穷，有实验结果提示［21］孕晚期大鼠接受长时间、高浓度的七氟醚麻醉可能对仔鼠学习记忆功能产生不利影响，并且将持续到成熟期;而低浓度七氟醚麻醉的影响较短暂。2011年，张超等［22］以雄性SD大鼠为研究对象，发现异氟醚全凭吸入麻醉后1 d内，大鼠的学习记忆有一定程度的损害，麻醉后7～14 d内逐渐改善并恢复至麻醉前水平。彭晶等［23］研究发现，单次静脉注射乳化异氟醚(EI)在2 h内对大鼠学习记忆能力有一定损害，停药ld后即可恢复到麻醉前水平，提示单次注射EI不会造成持续的学习记忆功能损害。徐桂平等［24］将生后7 d的大鼠分别给与1.5%和3%的七氟烷6 h和2 h麻醉后，于断乳期和性成熟期分别检测其学习记忆功能，结果发现，新生大鼠接受七氟醚麻醉后，可短暂降低发育期认知功能，且与吸入浓度和时间有关。然而，由于给药方式、剂量以及实验动物等的差异，到目前为止，并没有得到一个公认的吸入麻醉药对婴幼儿学习记忆影响的结果。

3 展望

吸入麻醉药通过不同的机制对学习记忆功能产生广泛而多样的毒性作用，尤其对发育中的大脑。目前这方面的研究还主要集中在动物实验中，这些研究结果是否同样适用于人类尚有待确定。此外，在新生儿和幼年时期使用吸入麻醉药是否会导致成年后的学习记忆障碍和行为异常目前尚无定论，尚需进一步研究。

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