选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2013版）

中华医学会心血管病学分会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会

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选择性胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识（2013版）

中华医学会心血管病学分会 中国老年学学会心脑血管病专业委员会

血脂异常与心血管疾病密切相关。过去10余年中，国内外先后完成了一系列里程碑式的血脂干预临床试验。这些研究结果有力证实，降低胆固醇水平显著降低心血管病患者其高危人群的心血管事件发生率，因而降胆固醇达标被视为防治心血管疾病的核心策略。确凿证据表明，他汀类药物在动脉粥样硬化性心血管疾病一、二级预防中具有重要地位，合理应用此类药物显著降低心血管疾病的发病率与病死率。临床实践中，许多患者接受他汀类药物治疗后其胆固醇水平仍不能达到目标值，另有一些患者不能耐受他汀类药物治疗，已成为提高血脂达标率的重要羁绊。此外，为使胆固醇达标，应用大剂量他汀类药物的安全性也正引起越来越多的关注。他汀类药物剂量加倍后其降胆固醇作用仅增加6%左右，但相关不良事件（特别是肝酶升高、肌病以及对糖代谢的影响）的风险与他汀类药物剂量相关，不良事件发生风险显著增加，选择性胆固醇吸收抑制剂的问世，为更有效降低胆固醇提供了新手段。为促进并规范此类药物合理应用，中国医师协会心血管内科医师分会、中国老年学学会心脑血管病专业委员会以及中国医师协会循证医学专业委员会等学术机构，分别于2010年和2011年组织国内争家制定和更新了“胆固醇吸收抑制剂临床应用中国专家共识”。共识发布后存国内引起，泛关注，为增进广大临床医生对胆固醇吸收抑制剂的认识发挥了积极作用。近来发表的多项临床与基础研究，进一步阐明了此类药物单独应用或与他汀类药物联合应用的作用机制与疗效。本次对这一共以文件修定，旨在为选择性胆固醇吸收抑制剂的合理应用提供更全面的信息。

1 肌固醇与动脉粥样硬化性心血管疾病

高胆固醇血症是最为重要的心血管危险凶素之一。20世纪60年代，美国Framingham心脏研究首次发现高胆固醇血症与冠心病发病密切相关。此后国内外先后完成一系列流行病学研究，进一步验证了该结论。以我国人群为基础的研究显示，胆固醇水平与缺血性心血管疾病发病风险呈连续正相关。从3.6mmol/L开始，随着胆固醇水平的增高，发生不良心血管事件的风险逐渐增高。与胆固醇＜3.6mmol/L的人群相比，胆固醇5.2～6.2mmol/L时，其心血管病发病风险增高50%；当胆固醇＞6.2mmol/L时，其风险增高200%[1-3]。LDL-C水平与缺血性心血管事件之间存在更密切的关系[1，4]。积极降胆固醇治疗被视为防治心血管疾病的关键措施。

20世纪60～90年代，国外先后完成多项降脂治疗临床试验。始于1973年的奥斯陆一级预防试验表明，减少饮食中饱和脂肪酸与胆固醇摄入显著降低冠心病发病率和心血管事件发生率，有力论证了降低胆固醇水平对于预防冠心病的重要意义。然而，关于降脂药物的数项研究（例如应用安妥明的世界卫生组织协作试验、应用吉非贝齐的赫尔辛基心脏研究、应用考来烯胺的LRC-CPPT诚验等一级预防研究，应用安妥明与炯酸的冠心病药物治疗方案等二级预防研究）却未取得预期效果。这些早期研究显示，降脂药物干预可降低胆固醇水平，使冠心病事件发生率下降，冠心病病死率有降低趋势，但非心血管疾病死率却有所增加，总病死率无下降，甚至稍有增加。综合分析早期降脂治疗试验失败的原因，可能有以下两方面因素：降低胆固醇的幅度不够大；药物相关不良反应过多。由降脂药物所致的不良事件可能在很大程度上抵消了胆固醇降低的益处。

1994年公布第一项他汀类药物降脂临床试验（4S研究），有力论证了辛伐他汀对于冠心病二级预防的重要意义，初步奠定了他汀类药物在心血管病防治中的基石地位[5]。随后的10余年间，相继完成一系列他汀类药物降胆固醇的试验 [如西苏格兰冠心病预防（WOSCOPS）研究、胆固醇和复发事件（CARE）研究、普伐他汀长期干预缺血性疾病（LIPID）研究、普伐他汀或阿托伐他汀疗效评估和抗炎治疗（PROVE-IT）研究、在一级预防中应用他汀类药物的理由：评价瑞舒伐他汀的干预（JUPITFR）试验等]进一步证实，他汀类药物明显降低胆固醇和LDL-C水平，且显著降低冠心病发病率、心血管病病死率和全因病死率。这些大型临床研究不仅为他汀类药物的临床应用价值提供了可靠依据，同时也有力论证了积极有效降低胆固醇在心血管疾病防治方面的重要性。

他汀类药物治疗的临床获益主要来自血循环中胆固醇浓度的降低，虽然有研究提示他汀类药物可能还具有抗炎、抗氧化应激、保护血管内皮功能等降胆固醇之外的作用（即他汀类药物的多效性）、在分析他汀类药物治疗与心血管获益之间关系时，不应过分强调其降胆固醇之外的作用。2010年发布的胆固醇治疗协作组（CTT）荟萃分析纳入了26项样本量大于1000例的随机临床试验[6]，结论认为无论基线LDL-C水平如何，LDL-C水平每降低1mmol/L（38.7mg/dl），主要心血管事件（心肌梗死、血运重建以及缺血性卒中）年发生率降低约20%。当基线LDL-C水平低于目标值时，上述量效关系依然存在。这一结论进-步论证了降低胆固醇水平是患者获益的根本原因，也为联合应用他汀类药物与胆固醇吸收抑制剂提供了理论依据。

中国第二次血脂治疗现状调研结果显示，我国高危、极高危心血管病患者LDL-C达标率仪31%和22%[7]，提示我们应采取更多的有效手段干预胆固醇水平，为患者带来更多临床益处。

2 依折麦布的作用机制

人体血循环中胆闭醇主要来源于两种途径，即体内（肝脏与外周组织）生物合成和肠道胆固醇吸收。很多组织都能够合成胆固醇供细胞自身利用，多余的胆固醇经HDL转运人肝脏。肝细胞具有通过胆汁分泌清除胆固醇的功能。肝细胞摄取的胆固醇一部分被转化成胆盐，另一部分游离胆固醇被肝细胞泵出。经过一系列反应，游离胆固醇、胆盐以及磷脂共同形成微团，通过胆汁分泌排入肠道。饮食中的胆固醇被微团乳化后，与存在于微团中的肝脏分泌的胆固醇一同被小肠上皮细胞吸收[8-10]。

小肠组织对于胆固醇的吸收能力显著影响血循环中LDL-C水平[11]。肠黏膜吸收胆固醇的过程非常复杂，位于小肠黏膜刷状缘的一种特殊转运蛋白尼曼-匹克C1型类似蛋白1（Niemann-Pick CI Like 1，NPC1L1）起到至关重要的作用。选择性胆固醇吸收抑制剂选择性抑制NPC1L1活性，有效减少肠道内胆固醇的吸收，降低血浆胆固醇水平以及肝脏胆固醇储量[12-16]。

胆固醇的生物合成和肠道吸收对于维持肝脏的胆固醇储量，以及体内胆固醇来源的稳态平衡都至关重要。这两种途径之间也相互影响，处于代偿平衡：当生物合成受到抑制，吸收会增强；反之亦然[17-18]。他汀类药物属3羟基3甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，竞争性抑制细胞内胆固醇合成限速酶活性，上调细胞表面LDL受体，加速血浆LDL分解代谢，显著降低胆固醇与LDL-C水平。胆固醇吸收抑制剂可减少肠道内胆固醇吸收，两者在降胆固醇机制方面存在协同作用，联合应用时可显著增强降胆固醇作用。

3 依折麦布的降胆固醇作用

虽然有数种此类药物正处于研发阶段，依折麦布是第一个也是唯一批准用于临床的选择性胆固醇吸收抑制剂。依折麦布使小肠吸收胆固醇量降低50%以上[14-16]，与安慰剂相比，单独应用依折麦布可使LDL-C降低17%～23%，使胆固醇水平降低＞15%。其不良反应发生率与安慰剂相似[15，19-20]。此外，依折麦布还可对载脂蛋白B、HDL-C、TG以及C反应蛋白产生有益影响。虽然该药降胆固醇作用稍弱丁他汀类药物（20%～40%），但具有良好安全性和耐受性，可在临床上推广应用。现有资料显示，依折麦布在降低LDL-C效果仅次于他汀类药物，可单独或联合用于以胆固醇升高为主的患者，特别适合作为不能耐受他汀类药物治疗者的替代。

由丁依折麦布与他汀类药物作用机制互补，两者联合应用降胆固醇作用显著增强，并可对TG与HDL-C等血脂参数产生有益作用。Bays等[21]研究发现，高胆固醇血症患者分别应用辛伐他汀10、20、40与80mg治疗时，可使LDL-C依次降低33%、34%、41%和48%，而在此基础上加用依折麦布10mg后，LDL-C可依次降低45%、52%、55%和60%。Ballantyne等[22]所完成的一项前瞻性随机化双盲研究表明，依折麦布10mg/d与阿托伐他汀10mg/d联合治疗，降低LDL-C怍用与阿托伐他汀80mg/d单药治疗相当（LDL-C降低幅度50%比51%）。在Hing等[23]的研究中，阿托伐他汀（20mg）治疗后LDLC不能达标的心血管病高危患者被分为两组，分别增加阿托伐他汀剂量（40mg）或联合应用依折麦布和辛伐他汀（10mg/40mg）。联合用药组LDL-C降低幅度更大，达标率更高。另一项更大规模的多众心双盲研究则证实，联合应用辛伐他汀（起始剂量20mg/d）与依折麦布（10 mg/d）的降胆固醇作用显著优于瑞舒伐他汀（起始剂量10mg/d）单药治疗[24]。在老年人群中，联合应用他汀类药物与依折麦布的有效性与安全性亦得到初步论证。葆至能在老年人群中的应用（VYTELD）研究采用多中心、随机、双盲设计，共纳入1289例年龄≥65岁的高胆固醇血症患者，比较依折麦布联合辛伐他汀与单用阿托伐他汀治疗的有效性与安全性。联合治疗组LDL-C达标率显著高于阿托伐他汀单药治疗组，且两种治疗方法的安全性和耐受性差异无统计学意义[25]。现有研究提示，常规剂量他汀类药物（相当于辛伐他汀20～40mg，阿托伐他汀10～20mg，洛伐他汀40mg，普饯他汀40mg，氟伐他汀40～80mg，或瑞舒伐他汀5～10mg）治疗后，若LDL-C不能达标，联合应用他汀类药物与依折麦布改善降胆固醇作用，提高达标率，是一种安全有效的方法[26]。

4 联合应用他汀类药物与依折麦布的临床终点研究证据

由于依折麦布临床应用时问尚短，目前关于其与他汀类药物联合治疗的以临床事件为终点的研究尚少。依折麦布联合辛伐他汀治疗家族性高胆固醇血症加速动脉粥样硬化消退临床（ENHANCE）试验发现，与单独应用辛伐他汀（80mg）相比，为杂合子型家族性高胆固醇血症患者应用依折麦布/辛伐他汀（10～80mg）联合治疗未对颈动脉内膜中层厚度产生显著影响[27]。这一结果很可能因所纳入受试者的颈动脉内膜中层厚度在正常范围内、且80%以上的受试者进入研究前已接受他汀类药物治疗所致[28]。此后结束的葆至能关于颈动脉内-中膜厚度和总动脉硬度（VYCTOR）研究证实，伴颈动脉内膜中层厚度增厚的高危冠心病患者应用辛伐他汀（20～40mg）联合依折麦布（10mg）治疗1年，不仅可显著降低LDL-C水平，且使颈动脉内膜中层厚度显著降低25%～30%[29]。

在辛伐他汀与依折麦布治疗主动脉狭窄（SEAS）研究中[30]，主动脉瓣狭窄患者应用辛伐他汀（40mg）联合依折麦布（10mg）治疗后，虽然其主要复合终点（主动脉与冠状动脉事件）无显著减少，但缺血性心血管事件的发生率显著降低（15.7%比20.1%）。终止原发性糖尿病患者的动脉粥样硬化（SANDS）研究的亚组分析显示，联合应用他汀与依折麦布延缓颈动脉粥样硬化病变进展[31-32]。这些研究同时证实，依折麦布与他汀类药物联合应用可显著降低胆固醇与LDL-C水平，并可能减少临床终点事件，且其安全性和耐受性良好。

心脏和肾脏保护（SHARP）研究[33]是第一项应用依折麦布进行的以慢性肾病患者为对象的临床终点事件研究，共入选9 438例患者（血肌酐：男性≥150.3μmol/ L，女性≥132.6μmol/L），其中约1/3患者正在接受透析治疗。将患者按照4∶4∶1的比例随机给予以下治疗：依折麦布10mg/d联合辛伐他汀20mg/d，安慰剂，或辛伐他汀20mg/d（本组患者在研究进行1年后分别纳入依折麦布10mg/d联合辛伐他汀20mg/d组与安慰剂组），中位数随访时间4.9年。结果发现，与安慰剂组相比，依折麦布/辛伐他汀治疗组患者主要研究终点，即严重动脉粥样硬化事件发生率（由心肌梗死、冠心病死亡、缺血性卒中以及任何血运重建组成的复合终点）降低17%。依折麦布/辛伐他汀治疗组患者任何血管事件发生率较安慰剂组降低15.3%。依折麦布/辛伐他汀治疗组与安慰剂组之间肝损害、肌损害以及胆结石等不良事件发生率无显著差异。该结果表明，慢性肾脏疾病患者联合应用依折麦布与辛伐他汀显著降低主要动脉粥样硬化事件与主要血管事件危险性，对于改善此类患者的心血管病预后具有重要意义。SHARP研究同时证实此类患者应用辛伐他汀与依折麦布联合治疗的安全性和耐受性良好。同时，该研究也再一次论证了“胆固醇理论”，即降低胆固醇水平是减少血脂异常相关性不良心血管事件的关键。

新近一项以我国台湾地区患者为基础的大型回顾性研究发现，与单独应用他汀类药物相比，联合应用此两类药物显著减少急性冠状动脉综合征患者再住院率与血运重建率[34]。即将结束的进一步降低终点事件：葆至能疗效国际（IMPROVE-IT）研究预期将为我们提供更多有价值的信息。

5 依折麦布的临床应用建议

5.1 适应证 基于现有研究，对依折麦布的适应证建议如下：（1）主要用于原发性高胆固醇血症的治疗。作为饮食控制基础上的辅助治疗，可单独或与他汀类药物联合用于治疗原发性（杂合子家族性或非家族性）高胆固醇血症：治疗纯合子家族性高胆固醇血症时可联合应用依折麦布与他汀类药物。治疗纯合子谷甾醇血症（或植物甾醇血症）时可作为饮食控制的辅助治疗；（2）高胆固醇血症患者经常规剂量他汀类药物（包括血脂康）治疗后胆固醇水平仍不达标者，可联合应用依折麦布；（3）不适于或不能耐受他汀类药物治疗均高胆固醇血症患者，可用依折麦布；（4）中重度高胆固醇血症患者可起始联合应用依折麦布与常规剂量他汀类药物；（5）与贝特类或烟酸类药物联合用于混合型血脂异常患者；（6）与常规剂量他汀类药物联合用于慢性肾脏疾病患者预防心血管事件；（7）应用由他汀类药物与依折麦布组成的单片复方制剂可简化治疗方案，提高患者长期治疗依从性，对于有适应证的患者推荐首先选用。

5.2 用法与用量 依折麦布的推荐用药剂量为10mg/ d，可在每日任意时间服用，食物不影响疗效。老年患者一般无需调整剂量。根据患者具体情况，可与他汀类药物联合使用。

5.3 安全性 现有研究表明依折麦布的安全性良好，可能与其独特的药理学特性有关。首先，依折麦布通过抑制胆固醇转运蛋白抑制胆固醇吸收，不影响胆酸、脂溶性维生素及其他同醇类物质吸收，提高该药临床应用的耐受性和安全性[13]；其次，依折麦布在全身循环系统的药物暴露浓度极低，且几乎不经细胞色素P450酶系代谢，很少与其他药物相互影响，这一药理学特性成为其良好的安全性和耐受性的重要保障。依折麦布口服后在小肠中被迅速代谢成活性的葡萄糖醛酸结合形式，数分钟内即进入门脉循环和胆汁中。依折麦布及其结合形式在肝中进一步葡萄糖醛酸化，并随即分泌入胆汁，通过肠肝循环持续作刚于小肠上皮靶点。

5.4 不良反应 依折麦布单药或与他汀类、贝特类药物联合治疗过程中不良反应少见且轻微，较常见者包括头痛、腹痛、腹泻，一般无需特殊处理，多不影响继续治疗。禁用于已知对此药及其添加剂过敏者；禁用于活动性肝病，或不明原因的血清转氨酶持续升高的患者。尚无充分研究证实本药对于胎儿和哺乳期婴幼儿的安全性，不推荐妊娠和哺乳期妇女服用依折麦布。

共识组专家名单（按姓氏拼音顺序）：安丰双（山东大学齐鲁医院）；陈红（北京大学人民医院）；陈鲁原（广东省人民医院）；丛洪良（天津胸科医院）；崔连群（山东省立医院）；丁荣品（北京大学人民医院）；董吁钢（广州中山大学附属第一医院）；郭艺芳（河北省人民医院）；何青（卫生部北京医院）；胡大一（北京大学人民医院）；黄峻（江苏省人民医院）；李保（山西省心血管疾病医院）；李虹伟（首都医科大学附属北京友谊医院）；李建军（中国医学科学院阜外心血管病医院）；李勇（复旦大学附属华山医院）；廖玉华（华中科技大学协和医院）；刘梅林（北京大学第一医院）；陆宗良（中国医学科学院阜外心血管病医院)；曲鹏（大连医科大学附属第二医院）；史旭波（首都医科大学附属同济医院)；苏国海（济南市中心医院）；孙艺红（北京大学人民医院）；孙英贤（沈阳巾固医科大学第一附属医院）；吴平生（南方医科大学南方医院）；吴宗贵（第二军医大学长征医院）；谢良地（福建医科大学附属第一医院）；徐亚伟（上海同济大学医学院附属第十人民医院）；鄢盛恺（卫生部中日友好医院）；严晓伟（中国医学科学院北京协和医学院北京协和医院）；杨新春（首都医科大学附属北京朝阳医院）；叶平（解放军总医院）；赵冬（首都医科大学附属北京安贞医院）；赵水平（湖南医科大学湘雅二医院）；周晓芳（四川省人民医院）

（略）

（本文转载自《中华内科杂志》2013年第52卷第7期第617-620页）

10.3760/cma.j.issn.0578-1426.2013.07.026

胡大一，北京大学人民医院心脏中心100044，E-mail：dayi.hu@medmail.com.cn；郭艺芳，河北省人民医院老年心脏科050051，E-mail：guoyifang@medmail.com.cn