阻塞性黄疸的肝细胞损害机制

郑 云，卢洪军

阻塞性黄疸主要是由于肝内外胆管部分或完全阻塞，导致胆汁无法顺利排泄到肠道所引起的黄疸, 是临床较常见的病理状态。它的出现，对机体各系统器官产生较大的损害，其中肝细胞损伤是最主要的，并且能导致其他并发症。阻塞性黄疸常发生的病理生理学改变主要有高胆红素血症、内毒素血症、凝血功能障碍、低蛋白血症、肝功能异常等，其中肝功能衰竭是其最严重的并发症[1]。

1 细胞因子介导

胆管上皮细胞在细胞因子的介导下，进行细胞增生和凋亡，导致胆管周围血液循环障碍、纤维化的形成、胆管增生和胆汁的分泌减少，形成阻塞性黄疸。研究发现，细胞因子通过改变cAMP-依赖的胆管上皮转运功能而促成胆汁淤积。IL-6 对胆管上皮细胞有增生的作用[2]。IFN-γ可抑制氯离子分泌, 降低跨上皮细胞的阻力, 增加旁细胞的通透性, 下调囊性纤维化跨膜转导调节因子（cystic fibrosis transmembrane regulator, CFTR）基因表达和功能[3], 改变上皮细胞的分泌功能。细胞因子不仅通过阻断顶端cAMP-依赖的离子转运, 而且也增加胆管的旁细胞通透性来诱发胆汁淤积[4]。

肝细胞摄取结合胆盐如牛磺胆酸盐, 主要是通过基侧Na+-牛磺胆酸盐运载体完成的。肝细胞摄取牛磺胆酸盐的钠和电化学梯度是由基侧的Na+-K+-ATPase 建立的, 而ATPase活性与胆酸非依赖的胆流相关。IL-6抑制肝细胞内钠依赖的牛磺胆酸盐的摄取的另一种可能机制，就是其特异性抑制Na+-K+-ATPase的活性[5]。

1.1 肿瘤坏死因子-α 肿瘤坏死因子-α(tumo neerosis factor ，TNF-α) 在阻塞性黄疸患者中, 血浆TNF-α与内毒素水平均明显增高, 且TNF-α与内毒素呈平行关系。而有些细胞因子可引起内皮细胞、肝脏贮脂细胞的收缩而致微循环障碍，造成组织的损伤[6]。

1.2 氧自由基 氧自由基(oxygen free radieal,OFR ) 阻塞性黄疸时，库普弗细胞由于吞噬血液中的内毒素而被激活，激活的库普弗细胞摄氧能力增强，细胞膜上还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸( nicotinamide adenine dinucleotide phosphate, NADPH )氧化酶活性增高,使氧分子还原，衍化生成超氧阴离子羟自由基、单线态氧等自由基。活性氧自由基通过与细胞生物膜脂质过氧化而在组织损伤病理过程中发挥作用，改变了生物膜的离子通道，致使Ca2+大量内流，造成线粒体及溶酶体的破坏，线粒体三羧酸循环和电子传递链功能障碍, 细胞能量代谢异常,氧消耗和ATP生成不足，能量代谢异常。活性氧自由基具有高度弥散性,可进入膜内损伤DNA，干扰肝细胞再生等[7]。

1.3 一氧化氮 阻塞性黄疸后期，释放的细胞因子会激活巨噬细胞而分泌一氧化氮（NO），并因代谢失常而引起NO 大量积聚，使血管舒张作用和毒性作用增强。但血管过度扩张不仅不能改善肝微循环，反而加剧门体静脉分流，减少肝脏对抗原物质的接触和摄取结果，导致肝脏损伤加重乃至肝硬化[8]。

2 肠源性内毒素血症

循环中出现可检出的内毒素称之为内毒素血症。内毒素是由革兰阴性细菌细胞壁外层的类脂多糖和蛋白质复合而成，通常在细菌死亡后由菌壁崩解自溶时释出，还可在细菌代谢过程中以发泡方式释出。 内毒素存在于革兰阴性(G－)细菌细胞壁外层，其化学成分为脂多糖(LPS)，由三层组成,外层为O-特异多糖，代表细菌特异抗原；中层为R-核心多糖，为细菌类属的共同抗原；内层为类脂A，有较恒定的分子结构，介导多种生物效应。肝实质细胞的大量破坏、内毒素廓清、所需的载体α1 脂蛋白和α1 球蛋白减少，加之细胞功能减损、代谢严重受损，使进入肝脏的内毒素不能被及时清除，造成体循环中内毒素水平增高。而内毒素来自肠道，故称之为肠源性内毒素血症[9]。内毒素的生物活性是：内毒素直接作用于下丘脑体温调节中枢，或作用于粒细胞或单核细胞使之释放内源性致热原引起发热；激活血管活性物质，如缓激肽、组织胺、5-羟色胺等，导致血管舒缩功能紊乱，引起低血压和休克；作用于单核巨噬细胞系统，使之释放大量细胞因子及其它炎症介质，导致肝脏与其它器官损伤；损伤血管内皮，“封闭”单核巨噬细胞系统，抑制肝脏抗凝血酶III的合成，诱发弥漫性血管内凝血；激活补体替代途径；引起局部过敏反应及导致糖代谢紊。

有研究表明, 内毒素被肝细胞直接摄入后，经溶酶体降解，其毒性部分类脂质A 被转运至线粒体内膜，与特异受体结合，抑制ATP 合成酶，使能量生成受阻，引起线粒体损伤。内毒素还可以通过介导的细胞因子及炎症介质产生对肝组织的毒性作用，诱发的微循环障碍。脂多糖结合蛋白(LBP)将LPS 运送到枯否氏细胞膜上，与相应受体CD1结合，激活枯否氏细胞内信号转导系统，释放多种化学介质[10]。 肝硬变、重型及慢性病毒性肝炎等肝病患者多伴有肠源性内毒素血症(gutdirived endotoxemia, GET)，其可加重肝损害及促发各种并发症并与肝病互为因果。

3 肝脏血流动力学紊乱

阻塞性黄疸时,小胆管增生致门静脉分支受压、肝细胞肿胀和毛细胆管扩张压迫肝窦,，使肝血窦压力升高影响肝脏血循环，库普弗细胞数量增加，胞体肿胀，改变了肝窦腔容积，也能影响窦内血流量和血流速度。此外，阻塞性黄疸诱导使肝窦内皮细胞的某些黏附分子表达和趋化因子产生, 促进多形核粒细胞的聚集、黏附, 使肝窦血流进一步受阻[11]。有研究表明，肝外阻塞性黄疸术前门静脉内径、血流速度、血流量显著低于术后，术前肝固有动脉内径、血流速度、血流量明显高于术后。梗阻性黄疸患者手术前后肝脏血流动力学发生显著变化，并且与血清学变化一致[12]。因此，我们在面对阻塞性黄疸患者时，加强肝血流动力检测，及时解除胆道梗阻，消除血流动力学始动因素。

4 肝细胞凋亡

阻塞性黄疸是由胆汁流出受阻引起，是肝细胞受损的主要原因，最终常导致肝硬化、肝功能衰竭和死亡[13]。梗阻性黄疸时胆汁酸盐在肝内蓄积，诱发肝细胞和胆管细胞凋亡,过多的细胞凋亡又造成抗凋亡异常,从而造成肝纤维化的异常增生,这是构成肝损害的主要原因。目前阻塞性黄疸时肝损害的机制主要有[14]：⑴肝内胆汁酸的积累使肝细胞受损。研究显示，胆汁酸能够引起肝细胞凋亡。凋亡通路主要有线粒体通路、死亡受体通路及内质网通路。⑵线粒体功能障碍和肝脏能荷的消耗。阻塞性黄疸导致肝脏缺血、缺氧，可刺激线粒体通透性的改变，线粒体内膜电位的降低，能量合成水平显著降低等，致线粒体肿胀、外膜破裂释放作用因子包括凋亡诱导因子、细胞色素C 等，从而激活一系列的酶促级联反应致使细胞凋亡或坏死。⑶许多损害因素都能通过增加肝细胞内Ca2+浓度而启动继发损伤机制。近来有研究[15]认为, 钙稳态失调是阻塞性黄疸肝细胞损伤的共同通路。

阻塞性黄疸肝细胞损伤的致病机制有多种，造成细胞凋亡及坏死，而引发肝细胞损害。在临床上一旦诊断明确，及早解除胆道梗阻, 解缓胆道内压，消除阻塞性黄疸始动环节，避免恶性循环的形成。条件许可，应去除病因，行根治性治疗，降低术后并发症和病死率，提高治疗效果。

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