脂肪细胞因子与妊娠期高血压疾病的研究进展

王敏 其木格

(内蒙古医科大学，010110)

脂肪细胞因子与妊娠期高血压疾病的研究进展

王敏 其木格

(内蒙古医科大学，010110)

脂肪细胞因子；妊娠期高血压疾病；孕产妇

妊娠期高血压疾病(HDCP)是以全身小血管痉挛为基本病理生理变化的妊娠期特有疾病。发病率我国9.4%～10.4%，国外7%～12%[1]。本病严重威胁母婴健康，是产科领域引起孕产妇和围产儿死亡的主要原因之一。其病因复杂，至今尚未完全阐明，目前有些研究表明[1]可能与以下因素有关：异常滋养细胞侵入子宫肌层，遗传易感性，滋养细胞分化异常及胎盘浅着床，血管内皮受损，胰岛素抵抗等。子痫前期(preeclampsia，PE)是指妊娠20周后出现的以高血压、蛋白尿以及水肿等为主要症状的一组临床综合征[2]，特别于妊娠晚期发展呈最严重而紧急情况时，以抽搐及昏迷为特点，在妊娠期高血压疾病基础上伴有头痛、头晕、眼花、上腹不适、恶心等症状，预示子痫即将发生的阶段。该疾病易并发心脏病，多出现以左心衰为主的全心衰竭现象，气急，紫绀，端坐呼吸，大量粉红色泡沫痰，两肺湿音等症状；脑血管意外如脑出血，脑血栓形成，蛛网膜下腔出血，该并发症是子痫前期——子痫死亡第一原因，占42.9%；还可出现肾功能衰竭、胎盘早剥，严重者可出现以溶血、肝酶升高、低血小板综合征为主要表现的HELLP综合征。大多数妊娠期高血压患者随妊娠继续病情加重，分娩后症状随之减轻并逐渐消失，但与此同时妊娠期高血压疾病患者产后患高血压、心力衰竭、血栓栓塞及2型糖尿病等心血管疾病和代谢性疾病的风险显著增高。

脂肪组织不仅是主要的能量储存器官，还是人体最大的内分泌器官，除了调节脂肪量和养分平衡，还释放大量的生物活性介质调节血压、血脂和糖代谢，同时还参与炎症的起始与消退以及动脉粥样硬化的形成。脂肪组织能分泌多种脂肪因子，它们参与调节脂肪细胞的分化，例如脂联素、网膜素、抵抗素、视黄醇结合蛋白4及最新发现的趋化素等。这些脂肪因子与代谢综合征密切相关，近年来许多研究发现脂肪因子在孕期对孕妇的脂代谢调节、胰岛素抵抗及炎症的形成起着重要作用，它们可能通过多种生物活性作用参与妊娠期高血压疾病的发生与发展。

1 脂联素(adiponectin)

脂联素是脂肪细胞分泌的一种内源性生物活性多肽或蛋白质，是脂肪组织基因表达最丰富的蛋白质产物之一，大量存在于血液循环中。人体内的脂联素由244个氨基酸组成，分子量为30 KD。脂联素是一种胰岛素超敏化激素，其生物活性是以单聚体和三聚体的形式来表达，它们可以特异性结合骨骼肌或肝脏细胞膜上的G蛋白偶联一型或二型脂联素受体，进而促进脂肪酸氧化和糖代谢，明显加强胰岛素的糖原异生作用，减少肝脏内源性葡萄糖的生成，起到胰岛素增敏作用。Ouchi等发现脂联素可以降低单核细胞的粘附作用，具有抗动脉粥样硬化的作用。此外，脂联素可抑制TNF-α、CRP和IL-6等炎症介质对血管内皮细胞的损伤作用[3-4]，同时能够促进血管内皮的修复，通过免疫组化法发现在受损的血管壁上可以检测出脂联素，而未损伤的血管壁上则没有测出。由此可以看出，脂联素参与调节内皮细胞炎症反应、糖代谢和内皮细胞功能的病理生理过程，与炎症反应、胰岛素抵抗和动脉粥样硬化等均有密切关系。

研究人员发现妊娠期高血压疾病患者血清中脂联素水平比正常孕妇低，而在子痫前期患者中降低的更加明显，并且血浆脂联素水平与孕妇年龄、孕周、体重指数、收缩压和尿蛋白呈明显的负相关[5]，提示脂联素水平低与发生妊娠期高血压疾病特别是子痫前期密切相关。当然，在对脂联素的研究中也有相反的结论：Ramsay等[6]的研究中，妊娠期高血压疾病孕妇的血脂联素水平升高达47%。对这一反常的结果，Ramsay认为这可能由过度的非特异性的脂肪细胞脂解作用引起，也可能是促进脂肪利用，对造成内皮细胞损伤和子痫前期功能紊乱的炎症反应的反馈调节作用所致。Hendler等[7]的研究指出重度子痫前期且BMI超过25的患者血浆脂联素水平降低，但在正常体质量的子痫前期患者中血浆脂联素水平升高。因此，脂联素在妊娠期高血压疾病中的发病机制及病理生理中作用并未十分明确，需要更进一步研究。

2 网膜素

网膜素于2003年首次由美国马里兰大学Yang等在网膜脂肪组织中发现的一种特异性激素类脂肪因子，其基因定位于染色体1q22-q23，包含8个外显子和7个内含子，由313个氯基酸组成。网膜素有两种亚型，人血浆循环中网膜素是以网膜素-1的形式存在，网膜素的基因水平正是通过人血清中网膜素-1的水平来体现的。其表达的水平与肥胖及胰岛素抵抗呈负相关，而与脂联素和高密度脂蛋白水平呈正相关[8]。网膜素-2主要可表达于小肠、肺、心脏、卵巢和胎盘[9-10]。网膜素参与调控机体的内分泌、能量代谢及炎症的发生发展。研究发现网膜素可以促进脂肪细胞对胰岛素介导的葡萄糖的摄取作用，并促进胰岛素受体后信号通路十的丝/苏氨酸蛋白激酶(Akt)磷酸化以提高胰岛素的敏感性[10]，从而增强了葡萄糖的转运及代谢。Yamawaki等人在利用TNF-α诱导血管内皮细胞产生炎症反应的研究中发现，网膜素通过激活一磷酸腺苷活化的蛋白激酶(AMPK)来促进NO的生成，而生成的NO可抑制TNF-α诱导的环氧合酶-2(COX-2)的表达水平，从而发挥其抗炎作用[11]。另外，网膜素对血管还有舒张作用，有动物实验发现[12]，将网膜素注入大鼠主动脉内，出现了去甲肾上腺素缩血管作用被抑制的现象。舒张血管的作用也是由于网膜素能够使血管内皮细胞中一氧化氮合酶被激活同时产生NO，从而舒张血管。妊娠期高血压疾病中由于多种病理性变化使得舒张血管的功能减弱，NO释放减少使血管内皮增强对压力的反射出现血压升高。而机体为了适应这样的变化刺激产生大量的NO，当NO含量升高到一定程度时反而使网膜素生成减少，由此进入恶性循环造成血管收缩导致高血压。对妊娠期高血压疾病的研究中发现[13]，网膜素在人血清中的表达与患有妊娠期高血压疾病的病情严重程度呈负相关，病情越重网膜素含量越少。因此通过介绍网膜素具有胰岛素增敏、抗炎及血管保护作用提示该脂肪因子在妊娠期高血压疾病中可能起到一定的保护作用，但它们之间的关系仍需要深入的研究。

3 抵抗素(resistin)

抵抗素，也叫脂肪细胞分泌因子(ADSF)，是一种多肽类蛋白质，主要由白色脂肪组织分泌。人的抵抗素基因位于19号染色体上，mRNA全长476个碱基。人抵抗素由108个氨基酸残基组成。人抵抗素蛋白在脂肪细胞、胎盘血液的单核细胞和骨髓组织中均有表达，而在妊娠妇女体内抵抗素在胎盘组织中表达最为丰富，主要分布在滋养层细胞中，可以调节妊娠期胰岛素的敏感性。由于胎盘能大量合成、分泌抵抗素，因此正常妊娠时孕妇血清抵抗素水平大约从妊娠第11～14周开始随着妊娠进展逐渐升高。有实验表明妊娠期高血压疾病患者血清抵抗素水平均明显高于正常孕妇组，其中重度子痫前期患者血清抵抗素水平升高更为明显，妊娠期高血压疾病患者抵抗素水平与胰岛素抵抗指数呈显著正相关。提示随着妊娠期高血压疾病临床症状的加重，抵抗素水平升高，胰岛素抵抗也随之加重。而在有的实验中却出现了相反的结论：妊娠期高血压患者血清中抵抗素的表达水平明显低于正常妊娠妇女，在对胎盘组织中抵抗素的测定中也出现了相同的结论。目前对抵抗素在妊娠期高血压疾病的研究中还有比较大的争论，它在疾病中的作用机制也有多种不同的说法，因此还需要更进一步的研究。

4 视黄醇结合蛋白4(RBP4)

RBP4于2005年由Yang等[14]提出是一种新的脂肪因子，RBP4位于染色体10q23-q24，由RBP4基因编码，主要功能可实现维生素A的细胞内转运代谢，与糖脂代谢的调节及胰岛素抵抗(IR)有重要关系。在Yang的研究中发现RBP4可能通过抑制磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)活性、胰岛素受体底物1(IRS1)酪氨酸磷酸化，诱导磷酸烯醇式丙酮酸激酶基因表达，参与IR和糖耐量异常的发生。随后又有不少研究表明RBP4水平均与IR呈正相关，并且与代谢综合征相关指标[包括体重指数(BMI)、腰臀比、三酰甘油、收缩压]也呈正相关，与高密度脂蛋白负相关。Katharina等[15]实验中在正常妊娠时，RBP4随着妊娠的进展而升高，且与胰岛素抵抗程度增加相一致。他认为在正常妊娠时RBP4随着妊娠的进展而升高的原因是：①在妊娠时，血循环中的RBP4不仅来自肝细胞和脂肪细胞，胎盘细胞也能分泌，故RBP4在妊娠中的升高可能与胎盘面积的增大有关；②由于妊娠期胎盘分泌的泌乳素、雌激素、孕酮和胎盘胰岛素酶等激素的作用，导致几乎所有妊娠个体均有IR，并且随着妊娠的进展，机体胰岛素抵抗逐渐增加。在妊娠期高血压疾病的研究中，妊娠期高血压疾病患者血清中的RBP4水平高于正常妊娠妇女。因此有学者认为可能与胰岛素抵抗和高胰岛素血症有关，而妊娠期高血压疾病与胰岛素抵抗的关系有可能是通过RBP4升高来联系的。不过，Stepan等[16]的研究却发现在相同孕周，妊娠期高血压疾病患者与正常妊娠妇女血中RBP4水平无显著差异，并不支持RBP4在子痫前期发病中的作用。

5 趋化素(chemerin)

chemerin于2007年被首次确认为一种新的脂肪因子，其mRNA在脂肪组织中高表达[17]，调节脂肪细胞分化并与代谢综合征发病相关，也称为他扎罗汀诱导基因2(tazarotene induced gene2，TIG)。人类chemerin编码基因全长3 289 bp，位于染色体7q36.1，由4个外显子和3个内含子组成。chemerin在人体的多种组织广泛表达，在脂肪组织、肾上腺、肝脏、肺、胰腺、胎盘、卵巢、皮肤等都有表达，其中主要表达于白色脂肪组织、肝脏和肺[18]。chemerin作为新发现的脂肪细胞因子，在天然免疫和适应性免疫、炎症的起始和消退、脂肪形成与脂质代谢中都有一定作用，与炎症、免疫、IR、T2DM、GDM和肥胖等相关。

在前脂肪细胞——3T3-L1细胞，chemerin以自分泌和旁分泌的方式释放，结合邻近的chemerinR，通过增强胰岛素刺激引起的葡萄糖摄取，同时增强IRS1酪氨酸的磷酸化水平，增强胰岛素刺激信号，从而调节脂肪组织胰岛素的敏感性。研究发现在人骨骼肌细胞，chemerin能诱导骨骼肌细胞产生胰岛素抵抗，可使胰岛素受体后信号转导通路障碍，导致胰岛素抵抗的发生，抑制糖摄取[19]，同时chemerin的促脂解作用会使游离脂肪酸的释放增加，而加重胰岛素抵抗。chemerin和细胞膜上的chemerinR结合后活化细胞内的抑制性G蛋白，抑制腺苷酸环化酶的活性，从而抑制cAMP积聚，并诱导细胞内钙离子释放，使细胞内钙离子浓度增加，血管收缩[17，20]。chemerin还是强有力的血管内皮再生因子，能诱导内皮细胞MMP-2和MMP-9的明胶分解活性、活化血管生成和细胞存活的关键通路PI3K/Akt和MAPKs途径，介导血管的生成。羧肽酶B作为纤维蛋白溶解抑制剂，能阻断纤溶酶的产生，而纤溶酶能减弱循环chemerin的活性，提示chemerin可能是内皮细胞损伤时的分子标志物[21]。chemerin血清浓度与炎症介质高敏C反应蛋白、IL-6、TNF-α呈正相关，而与具有血管保护作用的HDL-C呈负相关。炎症介质可损伤血管内皮细胞，导致血管出现痉挛性收缩等病理生理改变。chemerin在肾脏高表达，在结构上与半胱氨酸蛋白酶抑制剂、抗菌肽、激肽原相似[22]。肾脏是血压调节的关键器官，半胱氨酸蛋白酶抑制剂是肾损伤的重要标志物，而激肽原的蛋白水解产物缓激肽是体内最强的的血管舒张物质之一，这些都提示chemerin可能是新的血压调节剂。

综上所述，目前认为脂联素、网膜素、抵抗素、RBP4及chemerin等脂肪细胞因子与妊娠期高血压疾病发生和发展密切相关，但具体机制尚不清。深入研究脂肪细胞因子生物学功能及其在妊娠期高血压疾病发生发展中的机制和意义，为明确妊娠期高血压疾病的发病机制、早期诊断及预防提供新的依据，从而指导该病的治疗，改善母儿预后。

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