骨质疏松症的药物治疗新进展

李静

(济南军区烟台疗养院，264001)

骨质疏松症(Osteoporosis，OP)是一种多病因的全身性骨骼疾病，它是指以骨量降低、骨组织微细结构退变导致骨强度下降、骨脆性增加及骨折危险性增大为特征的代谢性疾病[1]。在世界常见病、多发病中居第7位，多发生于绝经后妇女、老人和多种慢性病病人[2]，70～80岁的人发病率几乎为100%。其严重性仅次于心血管疾病[3]，临床症状多为骨骼疼痛和骨折。OP的最大危害是骨折，由于OP起初症状隐匿，往往出现骨折后才被诊断，因此对OP的早期评估和预防应引起重视。现对OP的药物治疗进展综述如下。

1 骨矿化物药物

1.1 钙制剂与维生素D 钙制剂与维生素D，是防止OP的基础药物。补钙是治疗OP最常用的方法，可以说任何治疗OP的方法必须同时补钙，以便提供矿物质，增加骨强度。钙制剂主要分为无机钙、有机钙、生物钙制剂，且常与维生素D等药物合用。维生素D及其衍生物是治疗OP的基础用药，可促进肠道钙的吸收，同时促进肾小管对钙的重吸收，并可协同甲状旁腺素、降钙素的作用，提高血钙、血磷的浓度，调节骨代谢，促进骨钙化和骨形成[4]。

1.2 锶盐 锶盐为一种双重作用的骨形成剂。在保持骨形成的同时减少骨吸收，改善骨骼的机械强度，但不影响骨骼的矿化，不改变骨结构。雷奈酸锶(strontium ranelate)已经批准作为抗骨质疏松药物治疗OP。研究发现[5-6]，锶离子(Sr)与骨组织有较高的亲和性，口服后主要沉积在骨基质的矿物质晶体中。锶离子能激活成骨细胞的G蛋白偶联受体，促进成骨细胞前身细胞分化和OPG分泌，故能促进骨形成，抑制破骨细胞骨吸收，引起成骨细胞增生、分化，增加骨形成，减少骨吸收，提高骨质量，明显降低骨折风险。

2 骨吸收抑制剂

2.1 双膦酸盐(BPs)BPs是焦磷酸盐(P-O-P)的类似物，P-O-P中的氧被带有不同侧链的碳原子替换。它主要作用于骨，是迄今为止最有效的骨吸收抑制剂。含氮的BPs作用于破骨细胞，通过使破骨细胞失活，进而凋亡增加，抑制骨吸收和骨转化，从而干扰破骨细胞的活性和存活能力[7]。60年代末，Fleisch等首先将其进行临床研究[8-9]，最初用于治疗变形性骨炎(Paget骨病)，继而用于治疗肿瘤相关：骨溶解和高钙血症。近年来开展了许多BPs防治OP的大规模、多中心临床试验，证明该药疗效确切。在已开发合成的30多种BPs中，已有10多种应用于临床，并成为防治各种代谢性骨病的主要药物之一。

2.2 雌性激素(ERT)和选择性雌激素受体调节剂(SERMs)ERT对骨代谢的作用机制可能通过以下途径起作用：①影响骨代谢局部调节因子，如IL-1、TNF、TGF-β等，从而影响骨代谢。②降低骨骼对甲状旁腺素的敏感性。③增加降钙素合成。④增强肾脏1α-羟化酶的作用，促进肠钙吸收，降低肾排钙量。⑤直接通过骨细胞上的雌激素受体起作用[10-11]。然而，长期应用ERT的不良反应有乳腺癌、子宫内膜癌、心脑血管病及血栓栓塞性疾病等，限制了ERT的长期应用[12]。而SERMs是一类人工合成的非激素制剂，可与雌激素受体结合，选择性作用于不同组织雌激素受体，产生不同的类雌激素或抗雌激素作用。SERMs对骨吸收的抑制作用主要是通过阻断促进破骨细胞分化的细胞因子实现的。新型SERM的作用增强而不良反应进一步下降。在将来的研究中，要首先解决SERM应用中的下列问题：①其他SERM是否有致癌作用。②进一步阐明SERM的作用机制和药理机制。③明确SERM治疗范围、效果、剂量和不良反应等[13-14]。

2.3 降钙素(caicitonin，CT)CT是一种重要的钙调节激素，能抑制破骨细胞的活性，减少骨中Ca2+向血液中的释放，从而降低了血液中Ca2+的浓度。同时，CT还对成骨细胞发生作用，它能刺激成骨细胞的形成，促进其活性增加，从而加快钙在骨骼中的沉积，是强有力的骨吸收拮抗剂，主要适用于高转换型OP与OP伴或不伴骨折者，其止痛效果好[15]。应用CT制剂前需补充数日的钙剂和维生素D。有过敏史者慎用或禁用。长期应用易发生“脱逸”现象[16]，其原因未明。因此，如果间断性应用CT治疗，其效果明显优于持续性。

3 骨形成促进剂

3.1 甲状旁腺激素(Parathyriod hormone，PTH)和PTH类似物 PTH是一类促骨形成药，诱导骨衬细胞变为成骨细胞，抑制成骨细胞的凋亡，延长成骨细胞的生命周期[17-18]。PTH可以调节骨代谢，直接刺激成骨细胞和破骨细胞，低剂量可促进骨骼重建，使新的骨组织沉积在骨膜、表皮内层和小梁的表面，增加骨强度，改善骨微结构，减少骨折；但高剂量可导致骨量丢失，出现纤维性骨炎等[19]。目前，PTH主要用于严重OP、抗骨吸收药物疗效差或不能耐受者的治疗。条件可能时，亦可考虑用于老年性低转换型骨质疏松和正在使用双膦酸盐类药物治疗中发生骨折以及严重骨质疏松性骨折患者的治疗。

PTH类似物是一类合成多肽激素，具有促进骨形成的单向作用[20]，只选择性地刺激骨形成，不激活甚至抑制破骨细胞的活性，是一种优于甲状旁腺激素的纯粹的骨形成促进剂。

3.2 他汀类药物(Statins)随着他汀类调脂药的广泛应用，多项研究发现此类药物对于骨代谢也有一定作用。Statins有激活成骨细胞，促进骨合成代谢的作用，这一特性为临床治疗骨质疏松骨折提供了新的思路。

Statins在体内、体外均有显著的促进骨合成的效应。尽管在骨质疏松患者中的结果并不一致，但仍有研究[21]发现其可增加骨密度、减少骨折风险。这种结果的不一致可能与给药方法、他汀类药物的种类和剂量等有关。由于目前他汀类药物口服利用度差、肝特异性高，而在骨微环境中分布少，可能无法达到调节代谢的理想浓度，所以，研发骨特异性他汀类药物或骨靶向药物投送技术，可能在增加骨量、减少骨折风险方面获得有利的结果。

4 新型药物

4.1 护骨素(osteoprotegerin，OPG)OPG由成骨及骨髓基质细胞分泌而产生，OPG/RANKL/RANK系统是近年来发现的在破骨细胞分化过程中的一个重要信号传导通路。该系统调控成骨细胞与破骨细胞平衡，从而改变骨形成和骨吸收的动态平衡关系。

地诺塞麦(Denosumab)是一种新的有效抗骨吸收的治疗药物，可用于治疗各种骨代谢疾病。研究提示，这类药物与氨基双膦酸盐同样有效，可以作为一线用药。另外，它可作为静脉注射双膦酸盐或者口服双膦酸盐不耐受时的替代疗法[22]。Denosumab与双膦酸盐的重要区别包括以下几个方面：①可逆性，因为它仅作用于RANKL，而并不影响骨矿化过程。②不存在明显的胃肠道不良反应。③仅需一年两次皮下注射给药，可提高患者的依从性。④不经肾脏代谢清除，因此可用于肾功能不全患者[23]。

4.2 其他 目前治疗OP的药物进展很快，多种新型的抗骨质疏松药物处于临床实验研究阶段，有的制剂显示出较好的疗效：Src酪氨酸激酶抑制剂可抑制骨吸收[24]，有望成为治疗OP的新药。组织蛋白酶K在骨降解中具有重要作用，Odanacatib是目前效果最好的组织蛋白酶K抑制剂，正在临床试验过程中等[25]，在未来的几年中可供临床应用的药物将不断增加。

5 中医中药

5.1 辨证治疗 中医学认为，肾虚是骨质疏松的主要原因，治疗应以补肾为主，从整体观念辨证论治，标本兼治，既可用辨证施治，也可用中成药治疗。

5.2 针灸治疗 针灸均以补肾壮骨为主[26]，同时调补肝脾；取穴常用足太阳膀胱经、督脉、足阳明胃经、足太阴脾经、足少阴肾经、足少阳胆经、任脉等；刺激方式包括毫针刺法、电针、温针、火针、皮肤针、耳压、灸法、穴位埋线等。

5.3 中药烫熨 利用中药的温热性能和外加热力，刺激局部经络穴位，使药力和热力同时自体表毛窍投入经络血脉而达到温经通络、行气活血、散寒止痛、健脾益胃、补肾壮骨的作用。同时热可使局部血管扩张，接触深部骨髓腔内的压力，使肌肉、肌腱、韧带等组织松弛，从而缓冲疼痛[27]。

5.4 推拿 推拿能够缓解骨质疏松所致的骨痛、腰背痛等症状，能够提高骨质疏松患者的骨密度，降低血清骨钙素(s-BGP)和尿羟脯氨酸/肌酐(U-Hyp/Cr)比值，降低IL-18、IL-6水平，对绝经后OP(Ⅰ型)及老年性OP(Ⅱ型)均有效[28]。推拿治疗OP作为一种全新的、绿色的治疗方法，是一有待深入探讨的研究领域。

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