人工硬脑膜修补材料的研究及其临床应用

李文辉 吴日乐 综述 岑 莲 审校

人工硬脑膜修补材料的研究及其临床应用

李文辉 吴日乐 综述 岑 莲 审校

神经外科手术中，常用各种类型的生物材料替代或修补缺损的硬脑膜来保护脑组织和维持解剖学完整，并减少术后脑脊液漏、感染、癫痫等并发症的发生。近年来，随着组织工程和生物材料的不断发展，人工硬脑膜修补材料的研究也取得了很大的进展。在此就人工硬脑膜修补材料的研究进展及其临床应用进行综述。

人工硬脑膜生物材料神经外科

硬脑膜是紧贴在颅骨内侧和脑组织之间的坚硬膜性组织，是保护脑组织的天然屏障。创伤、肿瘤侵蚀及手术操作等因素均可造成硬脑膜的缺损，需要使用生物材料来替代和修复缺损的硬脑膜，以保持解剖结构的完整。1890年，Beach首先用金箔修补硬脑膜缺损以减少术后并发症，硬脑膜修复的重要性开始受到重视。1924年，Penfield[1]首先提出神经外科需要一种能充当硬脑膜的可吸收组织，这种可吸收组织能防止脑脊液渗漏，并能在新硬脑膜形成后完全吸收消失。理想的硬脑膜替代材料应有以下特点[2]：①具有稳定的生物惰性，不引起急慢性炎症反应；②安全性好，无毒性，无致癌作用，不传播疾病；③组织相容性好，不产生免疫反应；④具有一定的致密性，能防止脑脊液渗漏；⑤良好的韧性，能承受缝合；⑥能起到支架作用，促使新生硬脑膜的形成，与脑组织不发生黏连；⑦可吸收性，新生硬脑膜形成的同时，人工硬脑膜应逐渐被吸收；⑧操作简便，来源广泛，价格低廉，易于保存。近年来，硬脑膜替代材料，根据来源不同主要分为以下几类。

1 自体组织修补材料

自体组织一般取骨膜或肌肉筋膜，具有不发生排斥反应、组织相容性好的特点。但因自体膜的获取需另行手术，且取材尺寸及形状非常受限、手术过程繁杂、可形成二次创伤，不符合现代医学发展趋势[3]。并且有文献报道，采用自体组织修复，术后易与脑组织发生黏连，可引发癫痫等并发症，目前很多国家已基本不用[4]。

2 同种异体材料（尸体硬脑膜）

1953年，美国海军医院组织库以冻干的方法保存人硬脑膜进行临床研究。1958年，Campbell等[5]首次将冻干人硬脑膜成功应用于临床，具有较为理想的临床效果。经过冻干处理的人硬脑膜虽无活性，但仍具有正常人体脑膜的超微结构[6]，修复时能起到支架和提供基质的作用，能促使宿主成纤维细胞爬行长入并形成血管。目前，还没有一种硬脑膜人工替代材料在上述性能上超越冻干人硬脑膜。但是，该材料来源有限，并受到伦理道德的限制；另外，该材料还具有潜在的感染病毒性疾病的可能，现已被禁用。

3 异种天然生物膜材料

异种天然生物膜材料，一般取自猪腹膜、羊腹膜、羊心包等，应用冷冻干燥和低浓度戊二醛来处理制备硬膜修复材料。处理后的生物膜改变了原材料的生物学性状，改善了天然生物材料存在的缺陷，提高了临床使用的安全性。陈献东等[7]对55例因硬脑膜缺损或需硬脑膜减张缝合，而使用牛心包人工脑膜（Dura-Guard）的患者进行了回顾性分析，认为人工脑膜可恢复硬膜的完整性，并有助于恢复正常的生理解剖结构，保持脑内环境的稳定，减少术后并发症。但去抗原处理后的异种生物材料，如经戊二醛处理的牛心包产品，在去掉异种蛋白抗原性的同时，引入了少量醛基，有残留毒性，且戊二醛交联后的膜片不利于成纤维细胞向植入组织的侵入[8]，难以被机体代谢，很难改建为新生硬脑膜组织，因此不可避免地存在着慢性炎症反应。史志东等[9]利用肉食动物的韧性膜材，经过去抗原处理及蛋白修饰等生化改性后，研究开发出一种新型生物型人工硬脑膜，通过动物实验证实，该材料不但具有良好的组织相容性和理想的力学性能，还允许自体细胞长入其中，修复材料逐渐代谢并形成有功能的新生组织，临床应用中也取得较为满意的效果。

改进后的异种天然生物膜材料有独特的优点，但临床上将其作为脑膜替代材料，应用至今仅不到10年的时间，长期疗效及大量临床实验仍有待进行。此外，异种天然生物膜材料同样有潜在感染病毒性疾病的可能；另外，高昂的价格使之较难商品化，很难在临床大规模地进行推广应用。

4 人工合成修补材料

随着生物材料和组织工程的发展，通过不断地调整制备工艺，改善材料的理化性质及生物相容性，以获得更适应临床需求的生物材料。相比天然的硬脑膜材料，人工合成的硬脑膜材料有很多优点，比如取材方便、价格便宜、无潜在病毒传染等。根据所用材料能否被机体降解吸收，又可分为不可吸收和可吸收材料两大类。由于不可吸收材料最终将以异物形式存在于体内，易致无菌性慢性炎症反应及刺激局部形成肉芽组织。因此，可吸收人工合成材料成为人们研究的重点。

4.1 不可吸收材料

4.1.1 涤纶硅橡胶

在上世纪80~90年代，以涤纶硅橡胶为代表的人工合成材料曾广泛应用于临床，并在短期内取得较好的临床效果。但长期随访发现，移植物周围可形成纤维包囊，即存在膜片致癌因素，且有术后有迟发性颅内血肿的危险[10]，现已停用。

4.1.2 聚氨甲酸乙酯

代表性产品为德国贝朗公司生产的Neuro-Patch，此人工硬脑膜补片是由聚氨甲酸乙酯制成，呈多微孔、绒状非编织材料，作为惰性材料，不能被人体分解吸收。林涛等[11]以此补片减张修补硬脑膜349例，术后病人无脑脊液漏、感染及皮下积液，术中及愈后情况均满意。与对照组取自体颞肌筋膜组织修补相比，治疗组术后并发症，如颅内感染、癫痫、脑膜脑膨出、硬膜下积液、交通性脑积水、骨窗嵌顿疝等发生率明显要少；二期手术行颅骨修补术时，治疗组解剖层次清晰，组织黏连程度轻，分离创面出血少，分离时间短，脑组织无损伤，术中出血量少。但Huang等[12]报道，132名颅脑损伤患者行去骨瓣减压术，其中50例应用此材料补片扩大修复硬膜，结果显示此补片会增加减压部位形成硬膜外或硬膜下血肿的风险。Malliti等[13]通过对61例使用Neuro-Patch行硬膜修复及63例采用自体骨膜修复硬膜的患者进行回顾性分析。结果显示，Neuro-Patch有增加颅内感染的风险。故其可靠性仍需要多中心、大样本、随机对照试验研究进一步明确。

4.1.3 膨体聚四氟乙烯材料

膨体聚四氟乙烯（ePTFE）是新型医用高分子材料，具有独特的结构和性能，生物相容性良好，是一种较理想的修补材料。Sherman等[14]在蝶鞍区病灶切除术中使用ePTFE进行硬脑膜修补，术后效果满意。Frank等[15]通过比较ePTFE与自体骨膜在Chiari畸形Ⅰ型硬膜成形术中的作用效果，认为ePTFE材料作为硬脑膜替代材料，在维持后颅窝空间、改善脊髓空洞症以及降低手术失败率等方面更具优势，在Chiari畸形Ⅰ型手术中使用较安全。但是，也有文献报道，由于ePTFE表面张力较高、顺应性较低，会对大脑皮质造成摩擦损伤；使用此种材料修补硬脑膜时，由于针孔比较大，脑脊液可从针孔处漏出[16]。ePTFE不能被机体吸收也是其缺点之一。

除上述人工材料外，还有碳纤维人工硬脑膜等，均已有相关动物实验及小样本临床试验，初步证实可作为人工硬脑膜使用，但远期疗效仍需较长时间的随访观察。

4.2 人工合成可降解高分子材料

Seamdura硬脑膜是这类材料的一个典型代表。它是由可吸收性高分子合成材料聚乙醇酸（PGA）、L-乳酸和ε-己内酯的共聚物经加工制成，为三层的三明治式复合结构，中间为聚乙醇酸无纺布层，两侧面为L-乳酸和ε-己内酯的共聚物膜。这类材料具有可吸收性，但与脑组织接触面适应性较差，存在黏连现象。

人工合成材料Vicryl，近年来应用较多，具有良好的生物相容性，表面镀以聚二恶烷酮（PDS）后，可更好地防止脑脊液渗漏。但制作成硬脑膜补片后，易和器械黏连，操作极不方便；同时有相关报道提示，该材料与脑组织接触处有一定的损害，存在导致脑组织慢性纤维化的风险。

近年来，随着制备工艺的进步，新型人工合成材料不断出现，均呈现出较为良好的应用前景。如，Tecoflex EG-85树酯、聚己内酯纳米纤维、壳聚糖/聚乳酸/聚羟基丁酸酯人工硬脑膜等，已均在动物实验中取得良好效果，有望在后续的临床实验中取得良好的效果。

5 天然材料（半合成材料）

半合成材料是来源于动物、植物或微生物的天然产物，结合化学合成或化学处理及改性制备的生物材料，克服了天然材料的缺点，同时又保留了其优点，在实验和临床研究中呈现出良好的应用前景。

5.1 胶原纤维

胶原属于纤维状蛋白质家族，是动物细胞外基质和结缔组织的主要成分。生物型人工硬脑膜DuraGen，以牛跟腱I型胶原纤维为载体，经特殊处理而成。其组织结构稳定，可完全被组织吸收，具有良好的组织相容性，免疫反应轻微，且修补方便，无需缝合，临床效果较好。万宏等[17]回顾性分析58例患者使用DuraGen修补硬膜预防脑脊液漏的效果，术后均未出现脑脊液漏，也未出现颅内、切口感染，效果可靠。组织学提示，术后半年人工硬脑膜上有大量成纤维细胞及新生的毛细血管进入，并形成纤维组织，逐渐替代原有的胶原组织[18]。类似的TissuDura，是从马跟腱提取的胶原蛋白，无毒性反应，黏连及感染的发生率低，能有效预防术后脑脊液漏的发生[19]。

5.2 丝素蛋白材料

丝素蛋白是一种蚕丝蛋白，具有良好的生物相容性，来源丰富，易于加工，作为软组织相容性材料有着广阔的应用前景。张世明等[20]通过动物实验对新西兰兔额顶部正中切口，作双侧颞顶部开颅术，并予以丝素蛋白膜修补硬膜。术后组织学检查提示，早期局部炎症反应轻微，晚期呈轻度慢性炎性反应，致密丝素膜与脑皮层之间可见薄层假膜形成，脑皮质形态正常。如对制作工艺加以改进，丝素膜有望成为一种新型的硬脑膜修补材料。Kim等[21]应用丝素蛋白膜对硬膜缺损大鼠模型进行硬脑膜修补，结果显示，丝素蛋白膜无细胞毒性，而且能有效降低环氧化合酶-2及诱导型一氧化氮合酶的表达，可以降低炎性细胞因子IL-1β、IL-6和TNF-α的表达，大鼠硬脑膜修复后无脑脊液漏发生。

5.3 细菌纤维素膜材料

细菌纤维素（BC）是在醋酸杆菌发酵培养过程中，由醋酸杆菌合成的纤维素，具有由超微纤维构成的精致天然纤维网状结构。BC是由葡萄糖分子以β-1,4糖苷键聚合而成的一种具有多孔性结构及一定纳米级孔径分布的高分子材料。由于细菌纤维素复合膜几乎不含细胞毒性物质，价格相对低廉，近年来作为医疗材料被广泛应用。Mello等[22]将该材料应用于狗的硬脑膜修补，结果显示，纤维素膜被内外两层结缔组织膜包裹，内层较外层薄，只有1～2层成纤维细胞，即使在脑皮质有挫裂伤时也未发现移植物与脑皮质有黏连，局部亦无慢性炎症细胞和异物反应。该材料在动物实验中表现良好，有望成为新的硬脑膜替代材料应用于临床。

上述各种人工硬脑膜材料各有其优缺点。目前为止，仍没有任何一种硬脑膜能达到理想中的标准。所以在临床使用中，应该充分了解各种材料的特点，扬长避短，并根据手术部位、方式及特点而选择不同材料，以达到最好的临床效果。从目前的发展趋势看，新型人工合成材料及半合成材料将成为今后人工硬脑膜材料研究开发的热点。

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Development and Clinical Applications of Artificial Dural Materials

LI Wenhui1,WU Rile2,CEN Lian3,4.1 Bao Tou Medical College,Baotou 014040,China;2 Department of Neurosurgery,Inner Mongolia People's Hospital,Huhehaote 010017,China;3 National Tissue Engineering Center,Shanghai 200241,China;4 School of Chemical Engineering,East China University of Science and Technology,Shanghai 200237,China.Corresponding author:CEN Lian(E-mail: cenlian@hotmail.com).

Artificial dural;Biomaterials;Neurosurgery

R628

B

1673－0364（2013）02－0113－03

2013年1月14日；

2013年3月1日）

10.3969/j.issn.1673-0364.2013.02.013

014040内蒙古自治区包头市包头医学院（李文辉）；010017内蒙古自治区呼和浩特市内蒙古自治区人民医院神经外科（吴日乐）；200241上海市华东理工大学，国家组织工程工程中心（岑莲）。

岑莲（E-mail：cenlian@hotmail.com）。

【Summary】Different types of biomaterials are usually used as artificial dura mater to replace or repair dura defects in neurosurgical operations in order to protect brain tissue and also to maintain anatomical integration.Many artificial dura maters are applied to reduce postoperative cerebrospinal fluid leakage,infection,epilepsy and other complications.In recent years,with rapid development in tissue engineering and biomaterials,research progress on artificial dural materials has also advanced with remarkable achievements.The development of representative artificial dural materials and their clinical applications were reviewed in this article.