采用试剂盒在改进的住友CFN氟多功能模块上合成FDG

鄢 敏，秦志星，程鹏亮，李思进，武志芳，刘建中

(山西医科大学第一医院 核医学科，山西 太原 030001)

目前，PET/CT显像发展迅速，18F-FDG是PET显像中使用的主要显像剂，约占PET显像剂90%以上，临床对18F-FDG有较大需求[1]。本工作拟对住友CFN模块小步改进，实现共用北京派特18F-FDG专用合成模块PET-FDG-IT的试剂盒，同时缩短合成时间，提高反应效率，降低成本。在正常情况下使用派特18F-FDG专用模块生产，当派特专用模块合成失败时可以用同种试剂盒在住友氟多功能模块上合成18F-FDG。

1 主要材料

FDG试剂盒：北京派特公司，内含1.5 mL K2CO3和K2.2.2混合液、2 mL乙腈、1 mL三氟甘露糖(ABX)乙腈溶液、1.5 mL 2 mol/L NaOH、10 mL无菌用水两瓶、QMA柱、复合柱(IC-H、C18、Al柱)；H218O：Sigma 公司；硅胶板：德国MN公司；TLC：美国Bioscan公司；HM-10加速器、CFN模块：日本住友公司。

2 实验方法

改进前CFN模块示于图1， CFN模块改进后的流程图示于图2。对比分析改进前后的模块可以看出，改进后的模块去掉了收集18F-的收集瓶而改为把18F-靶水的传输管道接在阀门V10上直接上QMA柱，此过程减少了18F-在收集瓶中的残留，使得QMA柱能更多的捕捉18F-，增大产量。同时拿出阀门V75中的Tube管，直接把通过了QMA柱的靶水绕过阀门V75接到回收瓶中，此回收管道是软管，阀门V75是软管卡，CFN模块在不工作状态阀门V75总是闭合状态，当工作时阀门V75打开。V75阀门软管易变形导致V75打开软管变形呈闭合状态，此路不通导致18F-无法上QMA柱。改进后，合成程序减少18F-从收集瓶上QMA柱的过程，减少合成时间。

2.1 QMA淋洗和干燥

用1.5 mL K2CO3和K2.2.2混合液，放在①号瓶中直接淋洗QMA柱。因反应管中负压低于-90 kPa时，此瓶液体才会淋洗QMA柱，故将负压设为<-88 kPa，设备使用时间长后气密性下降，若达不到-90 kPa，程序会一直停留在抽真空状态。干燥完后原程序反应管冷却到40 ℃，改进后此冷却过程去掉。第1次干燥过程为120 ℃加热6.5 min，QMA淋洗和干燥用时7.4 min。相比原程序时间减少。

图1 CFN改进前模块流程图(圈入部分为需要改动部分)Fig.1 CFN original module flowchart(Red circle into part changed)

图2 CFN模块改进后流程图Fig.2 CFN module improved flowchart

2.2 乙腈吸入和干燥

从试剂盒2 mL乙腈中抽取1 mL乙腈，注入②号瓶中。把原程序的乙腈吸入和干燥合并成一个程序。第2次干燥过程为100 ℃下加热3.8 min，将反应管冷却到40 ℃。乙腈吸入和干燥用时6.6 min。

2.3 注入前体和亲核反应

把试剂盒中三氟甘露糖前体溶于1 mL乙腈中，注入③号瓶中。注入前体过程不变，亲核反应在90 ℃下加热5 min(原程序亲核反应为100 ℃)[2]。在亲核反应完后原程序将反应管的温度通过0.3 MPa压缩空气冷却到35 ℃，改进后去掉冷却过程。注入前体和亲核反应过程用时6 min。

2.4 干燥除乙腈

干燥时间过长，中间体(乙酰化的FDG)结块，在下步NaOH水解时不能完全溶解中间体，其中有一些小颗粒在转移产品时容易堵塞管道；干燥时间过短，残留乙腈[3]。经改进后第3次干燥过程用90 ℃加热80 s，110 ℃加热90 s。此过程用时2.9 min。

2.5 水解中间体

抽取1.5 mL 2 mol/L NaOH用1.5 mL无菌用水稀释为3 mL，放入④号瓶中，在80 ℃下水解，用时4.5 min。

2.6 转移产品

从装有10 mL无菌用水西林瓶中抽去多余的3 mL，将剩余含7 mL无菌用水的西林瓶放入⑤号中，该过程用时72 s。

3 结果与讨论

3.1 产品质量控制

3.1.1形态外观 透过肉眼观察18F-FDG注射液为澄清、无色或者淡黄色、无颗粒、无絮状物[4]。

3.1.2物理性质测定18F-FDG产品比活度不小于241 GBq/g。用时间衰变法测定18F-FDG半衰期约为109 min。

3.1.3化学分析 采用改进后的模块合成17批次18F-FDG，用精密pH试纸测定18F-FDG注射液的pH。结果显示，注射液的pH为4.5～8.5。用85%的乙腈做展开剂，对合成的18F-FDG注射液进行TLC分析，结果示于图3。图3中只有一个峰，为18F-FDG，其Rf=0.41±0.04。18F-FDG产品的标记率大于95%。用85%的乙腈做流动相，速流为1.0 mL/min，通过糖柱，进行HPLC分析，结果示于图4。结果显示，放化纯度大于99%。

图3 改进后18F-FDG的TLC谱图Fig.3 Improved module TLC spectra of 18F-FDG

图4 改进后18F-FDG的HPLC谱图Fig.4 Improved module HPLC spectra of 18F-FDG

3.1.4毒性检测 制备的18F-FDG注射兔子后24 h内无热源反应，细菌内毒素和无菌要求均合格，采用染色法测定K2.2.2的浓度小于20 mg/L，气相色谱法测得乙腈含量小于0.04%，符合SFDA标准[5]。

3.2 临床显像

采用经改进后的模块合成的18F-FDG对患有食管低分化癌转移患者进行PET显像，结果示于图5。显像患者为本院门诊病人，年龄74岁，男性，经内镜活检病理确诊为中胸段食管低分化癌(有向神经源方向分化倾向)。由图5可见，食管肿瘤原发灶、纵膈转移淋巴结、肝转移灶及骨转移灶显影，与邻近非病变区组织结构形成鲜明对比，肝脏边缘清晰、光滑，肝实质显影图像颗粒小、细腻且均匀。此外，脑皮质、集尿系统内可见显著生理性浓聚。采用改进模块合成18F-FDG图像质量能达到临床诊断要求。

图5 改进后模块合成18F-FDG产品MIP图像Fig.5 MIP image by 18F-FDG Sythesised with improved module

3.3 采用改进模块合成18F-FDG

整个合成步骤用时28.6 min，原程序合成时间约为40 min，较原程序缩短了合成时间。平均产率为55%，略有提高(产率均未校正)。改进后产品质量符合SFDA标准。

4 小结

本方法通过小步改进，去掉了18F-收集瓶改为直接上QMA柱，18F-不通过收集瓶减少损失提高效率；绕过阀门V75直接通靶水回收瓶，可以避免V75处软管粘合导致18F-不能上柱或只有部分上柱； 第1次干燥中，去掉原程序冷却到40 ℃的过程。亲和反应温度由100 ℃改为90 ℃，反应完后冷却步骤省略，直接高温除乙腈，通过合成过程中温度的改变和原料试剂量的不同，合成时间由40 min缩短为28.6 min。模块改进后，合成17次，平均产率提高约5%，主要是由于缩短反应时间和提高18F-上柱效率。另外实现了在CFN模块上使用试剂盒，降低了成本。此方法经济、方便，稳定性和产率均有所提高，产品满足临床显像要求。

参考文献：

[1]张锦明，田嘉禾，宦定才，等.固相萃取柱上水解法合成18F-FDG[J].同位素,2003,16(3-4): 222-225.

Zhang Jingming, Tian Jiahe, Huan Dingcai, et al. Basic hydrolysis of1,3,4,6-tetra-O-acetyl-2[18F]fluoro- D-gluclse on solid phase extraction[J]. Journal of Isotopes, 2003, 16(3-4): 222-225(in Chinese).

[2]张锦明,张书文，田嘉禾，等.影响2-18F-2脱氧-β-D葡萄糖合成效率因素初探[J].同位素,2003,16(1):30-34.

Zhang Jingming, Zhang Shuwen, Tian Jiahe, et al. The primary result of influence factor on synthesis efficiency of18F-FDG[J]. Journal of Isotopes, 2003, 16(1): 30-34(in Chinese).

[3]唐刚华.18F-FDG的制备及在小鼠体内分布研究[J].核技术,2001,24(5):417-420.

Tang Ganghua. Synthesis and tissue distribution in mice of18F- FDG[J].Nuclear Techniques, 2001， 24(5): 417-420(in Chinese).

[4]唐刚华.高效率自动化合成2-18F-2脱氧-D葡萄糖[J].核技术,2006,29(7):532-536.

Tang Ganghua. Efficiently automated synthesis of 2-[18F]-fluoro-2-deoxy-D-glucose[J]. Nuclear Techniques， 2006, 29(7): 532-536(in Chinese).

[5]国家食品药品监督管理局.医疗机构制备正电子类放射性药品质量规范[S].北京：国家食品药品监督管理局，2006.