2型糖尿病患者高胰岛素血症变化的研究

李 莎，刘 蕊，吴谊青，吴丽娜

(1.天津医科大学，天津300070;2.天津市人民医院，天津300121)

2 型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)是因胰岛素抵抗和胰岛素分泌不足而引起的以慢性高血糖为特征的代谢性疾病。高胰岛素血症(hyperinsulinism，HINS)是 T2DM早期代谢异常的主要表现之一，主要由胰岛素抵抗引起。但随着病情发展，胰岛β细胞功能缺陷，出现空腹高血糖，在持续高血糖刺激下，HINS进一步发展，胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)也进一步加重，由此形成的恶性循环促进T2DM的发生和发展［1］。我们对T2DM前期、新确诊及不同糖尿病病程的患者在T2DM发展过程中HINS变化情况进行了探讨，为有效评估T2DM患者胰岛素抵抗程度及胰岛功能受损情况提供临床依据。

材料和方法

一、对象

1.T2DM前期组［2］收集 2011年 1月至2012年5月天津市人民医院空腹血糖受损(空腹血糖6.1～7.0 mmol/L)和(或)糖耐量异常［口服葡萄糖耐量试验(oral glucose tolerance test，OGTT)2 h血糖 7.8～11.1 mmol/L］的T2DM 患者38例，男21例，女17例，年龄41～77岁。

2.T2DM新确诊组 收集同期天津市人民医院T2DM新确诊患者52例，男27例，女25例，年龄40～81岁，尚未接受任何降糖治疗。6例入院前1个月～1年间偶有餐后血糖升高现象，不伴有其他明显临床症状;46例入院前没有明显临床症状，来院查体时首次发现血糖或胰岛功能异常，进行胰岛功能检查确诊为T2DM。

3.有T2DM病史组 收集同期有T2DM病史、口服降糖药物的患者92例，男47例，女45例，年龄38～85岁，病程介于0.5～11年，规律口服双胍类、糖苷酶抑制剂、格列酮类降糖药0.5～11年，未曾应用任何胰岛素治疗。将患者按病程分成0.5～3年组、4～7年组和8～11年组。入选的T2DM患者均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病诊断标准，且无急性并发症。

4.对照组 收集同期OGTT和胰岛素释放试验(insulin release test，IRT)正常的人群20名，男8名，女12名，年龄43～71岁，排除有急性或慢性内、外科疾病，并且在近半个月内未服用影响糖代谢的药物。

二、方法

1.OGTT和IRT 所有受试者禁食至少12 h后于清晨空腹抽取静脉血，然后口服75 g葡萄糖(溶于300 mL水中，5 min内饮完)，之后分别抽取1、2 h静脉血，离心取血清检测各时间段血糖、胰岛素、C肽水平，同时检测糖化血红蛋白(HbA1c)。血糖测定用氧化酶法，仪器为Abbott ARCHITECT ci16000全自动生化分析仪(美国雅培公司);胰岛素、C肽测定用化学发光免疫分析法，仪器为Elecsys2010全自动分析系统(罗氏公司);HbA1c用高效液相色谱法测定，仪器为HLC-723G8全自动糖化血红蛋白分析仪(TOSO公司)。

2.胰岛素抵抗和胰岛功能评估 采用稳态模型评估法(homeostasis model assessment，HOMA)评价胰岛素抵抗程度及胰岛功能。借助从www.ocdem.ox.ac.uk下载的HOMA2计算器(V2.2)，利用空腹血糖和空腹C肽计算胰岛素抵抗指数(HOMA2-IR)和胰岛素分泌指数(HOMA2-%β)。

三、统计学方法

全部数据采用SPSS17.0软件进行统计分析，计量资料以±s描述;各组胰岛素值为非正态分布，采用中位数(范围)表示，经自然对数转换，使之正态化后进行分析比较。多组间均数比较采用单因素方差分析，两两比较采用LSD或Dunnett T3检验;对各组空腹和2 h胰岛素、C肽值进行Pearson相关分析，P＜0.05表示差异有统计学意义。

结 果

一、T2DM患者血清胰岛素与C肽浓度关系

对照组与T2DM各组空腹及OGTT 2 h胰岛素与C肽浓度相关系数(r)为0.77～0.89(P均＜0.01)，见表1。提示各组血胰岛素均源自机体本身，未受到外源性胰岛素干扰，可反映胰岛分泌功能。

表1 各组空腹及2 h胰岛素与C肽的相关性分析

二、T2DM不同发展阶段胰岛功能的变化

T2DM各组与对照组比较，胰岛素分泌高峰均出现在2 h，呈现胰岛素分泌延迟现象，见图1。T2DM前期组HOMA2-IR明显高于对照组(P＜0.01)，T2DM新确诊组HOMA2-IR进一步增高，但T2DM新确诊组OGTT 1和2 h胰岛素、C肽及HOMA2-%β低于T2DM前期组;随着病程的延长，3组不同病程的T2DM患者HOMA2-IR开始逐渐降低，但仍明显高于对照组(P＜0.05)，OGTT各时间点胰岛素与C肽及HOMA2-%β也呈递减趋势，见表2。

图1 T2DM各组OGTT胰岛素水平比较

三、T2DM不同发展阶段HINS变化

T2DM前期组和新确诊组2 h胰岛素均值水平明显高于 HINS诊断标准值［3］［空腹胰岛素 ＞15 mU/L和(或)OGTT 2 h 胰岛素 ＞80 mU/L］，且HINS患者分别占相应组患者的50.00%和48.10%;HINS患者在3组不同病程的T2DM组中所占比例分别为28.57%、13.89%和10.00%，呈降低趋势;但在病程4～7年和8～11年组仍有5例和2例T2DM患者处于HINS状态。见表2。

表2 T2DM各组及对照组各项指标比较

讨 论

据2010年糖尿病调查报道［4］，我国成年人糖尿病患病率为9.7%，即全国大约9 240万糖尿病患者，其中T2DM约占90% ～95%;糖尿病前期人群约占总人口的15.5%，即大约14 820万，表明我国已成为糖尿病患者数最多的国家。

T2DM与多种代谢性疾病密切相关。大量研究显示，HINS在疾病的发生、发展中发挥重要作用:HINS不仅能促进动脉粥样硬化的形成［5］，导致高血压，而且还是冠状动脉疾病的独立危险因素［6］。研究还发现，HINS与 T2DM患者患乳腺癌、肝细胞癌、胃癌等风险增加密切相关［7-10］。可见HINS在联系糖尿病与其他各疾病中发挥重要作用。目前关于HINS在T2DM患者不同病程阶段的具体变化情况及其与IR程度、胰岛功能损伤情况的关系尚不清楚。

本研究结果显示，T2DM前期组HOMA2-IR明显高于对照组(P＜0.05)，且胰岛素分泌高峰出现在OGTT 2 h，呈现胰岛素分泌延迟现象，提示从T2DM前期就已开始出现胰岛素抵抗。T2DM前期组HOMA2-%β高于对照组，且OGTT 2h胰岛素水平明显高于HINS诊断标准值(OGTT 2 h胰岛素≥80 mU/L)，HINS患者占该组患者数的50.00%，但其分泌高峰低于对照组，提示T2DM前期处于HINS期，但胰岛β细胞餐后分泌功能有受损。本研究还发现，T2DM新确诊组HOMA2-%β和分泌高峰低于T2DM前期组(P＜0.01)和对照组，推测T2DM新确诊组空腹胰岛分泌功能开始受损。支持该结果的是英国一项前瞻性糖尿病研究(UKPDS)［11］:在糖尿病得到确诊时β细胞功能已经降低50%。本研究得出的T2DM病情进展也与金世鑫等［12］的研究结果一致。

本研究还发现有T2DM病史的患者随着病程的增长，胰岛β细胞分泌胰岛素功能(HOMA2-%β)明显降低，HINS患者在各组所占比例也逐渐降低(分别为30.56%、27.78%和10.00%)。目前国内外对于HINS的研究主要集中于与相关疾病发病的机制探讨上，尚未关注HINS在整个疾病发展过程中的变化情况。本研究以T2DM患者为研究对象，对T2DM不同阶段HINS患者所占比例进行统计，探讨不同阶段T2DM患者HINS的变化情况及其与胰岛细胞功能的关系。美国国家健康与营养［13］的调查数据显示非糖尿病成年人群中HINS的检出率从1999年的25.8%增加到2002年的34.8%。结合我国糖尿病近几年的发展趋势，推测糖尿病前期HINS患者占50%是有可能的。因此，关注T2DM及相关代谢性疾病、癌症患者的HINS发展情况，给予相应控制、治疗，对有效控制我国相关疾病的发病率和延缓病情有重要意义。

本研究结果还显示，在病程4～7、8～11年组中，仍有5例和2例T2DM患者处于HINS状态，并排除了促胰岛素分泌药物及外源性胰岛素的干扰，与以往认为的HINS仅出现在T2DM前期、早期［12］相违。提示部分T2DM患者长期处于HINS状态。目前尚没有研究对已确诊的T2DM患者HINS最长持续时间进行统计，而该研究对象例数较少，所得比例能否代表大人群HINS的分布情况有待于证实。

关于HINS的发生机制，一直以来都认为是由胰岛素抵抗引起:外界环境因素导致靶器官对胰岛素敏感性降低，即胰岛素抵抗，进而刺激胰岛分泌较高的胰岛素维持机体功能，出现HINS［14］。但在2011年，第7l届美国糖尿病学会(ADA)年会上，Corkey教授提出新的假说［15］:环境因素诱导发生HINS，再导致胰岛素抵抗，二者共同致使糖尿病和肥胖发病。无论HINS与胰岛素抵抗的关系如何，外在环境因素在HINS的发生上发挥重要作用。因此推测环境因素及胰岛分泌功能共同影响HINS的持续时间，同时还可能受到与胰岛素分泌、代谢相关基因的影响。该假说的提出为今后探讨某些患者长期处于HINS状态的内在机制提供了新的思路。关于HINS持续存在的原因以及长期存在HINS的T2DM患者与癌症的关系还有待于进一步探究。

综上所述，本研究分析了T2DM各期HINS的发展变化情况及其与胰岛细胞分泌功能的关系，以及T2DM不同病程HINS患者所占的比例。结果显示有相当一部分T2DM前期患者处于HINS期，随着病程的延长，T2DM患者胰岛功能受损，HINS患者所占比例呈下降趋势;同时发现少部分T2DM患者长期处于HINS状态，具体原因尚待探索。

［1］张瑞珍，刘成桂.胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷与高胰岛素血症和2型糖尿病的关系［J］.检验医学与临床，2009，6(2):122-123.

［2］卫生部疾病控制司，中华医学会糖尿病学分会.2010中国糖尿病防治指南［EB/OL］.(2010-11-20)［2010-12-05］.http://wenku.baidu.com/view/eb245e00b52acfc789ebc9e1.html.

［3］ 李秀均.代谢综合征(胰岛素抵抗综合征)［M］.第2版.北京:人民卫生出版社，2007:93.

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［12］金世鑫.2型糖尿病某些亚型诊断的现代认识与评价［J］. 实用糖尿病杂志，1997，5(4):16.

［13］Li C，Ford ES，McGuire LC，et al.Trends in hyperinsulinmia among nondiabetic adults in the U.S.［J］.Diabetes Care，2006，29(11):2396-2402.

［14］张瑞珍，刘成桂.胰岛素抵抗、胰岛素分泌缺陷与高胰岛素血症和2型糖尿病的关系［J］.检验医学与临床，2009，6(2):122-123.

［15］施亚雄.高胰岛素血症:是因还是果?——第71届美国糖尿病学会年会Banting奖演讲解读［J］.中华糖尿病杂志，2011，3(4):288-290.