那格列奈和瑞格列奈治疗2 型糖尿病效果和安全性的Meta 分析*

毛秀梅，柴士伟，刘 芳

(天津中医药大学第一附属医院，天津 300193)

格列奈类药物是一类非磺酰脲类促胰岛素分泌剂，作用于胰岛β 细胞上ATP 依赖的钾离子通道的相应受体，直接刺激胰岛素释放，主要用于降低餐后血糖水平，并使两餐间的胰岛素分泌恢复到基线水平，同时也降低空腹血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)的水平［1-4］。那格列奈和瑞格列奈均属于此类新型降糖药，可促进早期胰岛素分泌，其降糖效果已在多个临床试验中得到证实。

本研究对近几年国内公开发表的那格列奈和瑞格列奈的对照研究进行Meta 分析，以比较那格列奈和瑞格列奈降糖的有效性及安全性［1-6］。

糖化血红蛋白是糖尿病患者血糖控制良好与否的一个重要监测指标，美国糖尿病协会(ADA)已经将其作为糖尿病血糖控制的金标准。HbA1c 升高是糖尿病微血管和大血管并发症的危险因素。近期，ADA 又将HbA1c 值作为确定糖尿病患者治疗目标的靶值。因此，该分析将HbA1c 和空腹血糖作为结果观察指标进行Meta 分析。

1 资料与方法

1.1 资料来源 采用中国医院数字图书馆全文数据库、维普中国生物医学知识库、Cochrane 图书馆、Medline、Embase、CBMdisc、CNKI 及在研的临床试验等相关数据库，对1998 年1 月—2009 年6 月国内公开发表的文献进行检索，关键词那格列奈、瑞格列奈、糖尿病。

1.2 入选标准 ①论文内容为那格列奈与瑞格列奈的随机对照研究;②所有研究入选的病例均符合世界卫生组织国际糖尿病协会糖尿病诊断标准;③所有研究均依据1999 年WHO 颁布的糖尿病诊断和分型标准。④所有研究的试验对象均为亚洲人群，且治疗前经过4 周平衡期饮食及运动治疗，或停止服用磺脲类药物4 周，或服用二甲双胍/噻唑烷二酮类药物4 周血糖未达标;⑤以HbA1c 和空腹血糖为结果指标，受试者平均年龄为50 岁以上，疗程为6 ～12 个月。

1.3 排除标准 ①原始资料未公开发表的文献;②原始文献未设对照组;③原始文献试验设计不严谨(如诊断及疗效判定标准不规范、样本资料交代不清或不全等);④药物疗效以计量资料反应出来;⑤重复发表或数据不详文献。

1.4 纳入文献质量评价 采用Jadad 法对各独立研究进行质量评价，评分包含3 项，即描述随机方法、盲法、失访情况，评分1 ～2 分为低质量研究，3 ～5 分为高质量研究。

1.5 统计学方法 采用Cochrane 协助网提供的Rev-Man 4.2 软件，阅读文献，按Meta 分析要求整理出那格列奈组和瑞格列奈组空腹血糖和HbA1c 的均数和标准差，建立数据库，并核对数据。连续变量采用权重偏差(WMD)，并计算其95%的置信区间并绘森林图。

异质性检验:利用常用计数资料的Mata 分析法进行资料合并，宜比值比(OR)为效应量，对多个研究结果进行合并，计算95%可信区间(CI)。若纳入的各项研究无异质性，即P ＞0.05 时，用固定效应模型的Peto法进行结果合并，反之则用随机效应模型。

2 结果

2.1 纳入文献的基本情况按以上标准，共收集文献6 篇。试验组共计408 名患者，对照组共计403 名患者。采用Jadad 计分评价各文献质量，见表1。

表1 纳入文献基本信息

2.2 那格列奈和瑞格列奈治疗前后空腹血糖的变化

比较6 项研究治疗前后空腹血糖的变化，经异质性检验Q =20.16，P ＜0.001，表明各研究存在异质性。应采用随机效应模型对数据进行分析。利用RevMan 4.2 输入数据后经计算，治疗后空腹血糖平均下降了0.3 mmol/L。假设检验Z=1.08(P ＞0.05)，因此治疗前后空腹血糖的差别无显著统计学意义，见图1。

图1 空腹血糖的Meta 分析森林图

2.3 那格列奈和瑞格列奈治疗前后糖化血红蛋白的变化 比较6 项研究治疗前后糖化血红蛋白的变化，经异质性检验Q=33.10，P ＜0.000 01，表明各研究存在异质性。应采用随机效应模型对数据进行分析。利用RevMan4.2 输入数据后经计算，治疗后糖化血红蛋白平均下降了0.53 mmol/L。假设检验Z =1.68(P ＞0.05)，因此治疗前后糖化血红蛋白的差别无显著统计学意义，见图2。

图2 糖化血红蛋白的Meta 分析森林图

2.4 安全性分析 在纳入的6 项研究共404 例患者中，共报道了64 例不良事件，那格列奈组37 例，瑞格列奈组27 例。主要为轻度低血糖，血小板减少2 例(1 例从用药前79.0 ×1012/L 下降到41.0 ×1012/L;1例从用药前的90.0 ×1012/L 减少到37.0 ×1012/L)，但未发生出血性倾向;另有6 例为尿路感染。发生严重不良事件3 例:急性感染性肠炎1 例，急性胰腺炎1例和腔隙性脑梗死1 例，均与研究药物可能无关。

同质性检验结果显示，同质性较好(Q=2.85，P =0.24 ＞0.05)，表明各篇文献安全性研究方面具有同质性，支持固定效应模型。合并统计量OR 值为1.04(95%CI 为0. 62 ～1. 73)，差异无统计学意义(Z =0.14，P=0.89 ＞0.05)，故认为瑞格列奈和那格列奈的安全性方面无差别，见图3。

图3 药物安全性的Meta 分析森林图

3 讨论

瑞格列奈和那格列奈均能显著改善早期胰岛素分泌，1 h 内达到作用高峰，半衰期小于2 h，并且其促胰岛素分泌具有葡萄糖浓度依赖性，不增加基础胰岛素分泌，降低血糖的同时并不增加24 h 总体胰岛素释放，具有保护胰岛β 细胞功能的作用。

本文纳入了6 篇文献进行合并分析，研究显示，瑞格列奈和那格列奈治疗2 型糖尿病的疗效差别无统计学意义，这与国际上的研究结果不相一致。在2003 年5 月的美国临床内分泌学会第12 届年会上发表的两项随机研究结果表明，瑞格列奈治疗2 型糖尿病的疗效比那格列奈好;无论单独应用或与二甲双胍合用，瑞格列奈的降HbAlc 和空腹血糖的效果均比那格列奈满意。

分析原因可能为纳入的文献较少，质量参差不同，可能存在偏倚，而Meta 分析的结论是建立在各个临床研究的基础上，这些单个研究的质量影响了Meta 分析结论的客观性和可靠性。因此，还待有更多更严格的多中心随机双盲对照试验的开展，进一步评价瑞格列奈和那格列奈对2 型糖尿病的疗效和安全差异。

1 李建薇，田浩明，喻红霖，等.那格列奈与瑞格列奈治疗2 型糖尿病的随机双盲对照研究.四川大学学报，2005，36(2):267

2 青华，罗蓉，李启富.那格列奈和瑞格列奈改善2 型糖尿病患者胰岛β 细胞功能的比较研究.重庆医科大学学报，2005，30(30):390

3 田浩明，李启富，王乃尊，等.国产那格列奈与瑞格列奈治疗2 型糖尿病的多中心随机对照双盲双模拟临床试验. 中国循证医学杂志，2004，4(7):446

4 郑旭琴，王晓东，蒋琳，等.那格列奈与瑞格列奈治疗2 型糖尿病的随机双盲多中心临床研究.实用临床医药杂志，2004，8(4):12

5 王甫能，廖志红，胡国亮，等. 控制血糖对2 型糖尿病患者胰岛β 细胞功能的改善作用.中国内分泌代谢杂志，2005，21(5):428

6 宗文漪，高妍，袁申元，等.那格列奈和瑞格列奈治疗2 型糖尿病有效性和安全性的临床研究.军医进修学院学报，2007，28 (3):215