单中心9 年不完全川崎病回顾性分析

付培培 杜忠东， 潘岳松

不完全川崎病(KD)主要是指患儿发热5 d 以上，但在KD 其他5 项临床表现中仅具有2 项或3 项，超声心动图或冠状动脉造影证实有冠状动脉扩张或冠状动脉瘤，并除外猩红热、药物过敏综合征、Stevens-Johnson 综合征、中毒性休克综合征、腺病毒感染、EB 病毒感染等疾病［1］。由于不完全KD 的临床症状少于典型KD，其诊断往往被延误，因此多数研究认为不完全KD 患儿冠状动脉损害发生率较典型KD 高。Witt 等［2］对127 例KD 患儿研究发现，典型KD患儿冠状动脉损害的发生率为7%，而不完全KD 患儿为20%。廖静等［3］研究报道不完全KD 患儿冠状动脉损害的发生率为18.4%，典型KD 患儿为11.0%。但也有学者［4］提出不完全KD 与典型KD 患儿冠状动脉损害的发生率无显著差异。鉴于对不完全KD 的临床症状少于典型KD，给诊断带来困难，也鉴于不完全KD 和典型KD 冠状动脉损害发生率的认识尚不统一，本研究回顾性收集首都医科大学附属北京儿童医院(我院)KD 住院患儿资料，为丰富上述认识提供依据。

1 方法

1.1 研究设计 通过我院病例查询系统，调取2002 年1月至2010 年12 月出院诊断包括KD 的全部病例，参照前期研究［5］调查表并复习相关文献［2～4］，确定KD 病例资料截取指标，对每个病例截取的指标根据KD、不完全KD、慢性期KD、IVIG 无反应KD 和冠状动脉损害的诊断标准重新判断。

1.2 病例纳入和排除标准 ①出院诊断包括KD 的所有病例;②排除慢性期KD:病史＞2 个月，患儿临床症状消失，因冠状动脉扩张或冠状动脉瘤住院;③临床资料不完整者:患儿临床表现或实验室检查指标缺失值＞50%者;④外院诊断为KD 并已行IVIG 冲击治疗者。

1.3 KD 的诊断标准 依据第7 次世界小儿KD 研讨会(日本Hakone，2002)修订的KD 诊断指南［6］进行重新诊断。对于疑似不完全KD 患儿按照美国儿科学会及心脏学会2004 年联合指定的诊疗程序［1］重新进行评估。KD 复发定义为符合KD 的诊断标准，初次发病的临床症状、体征消失2 个月以上，初次发病时的异常实验室检查指标完全恢复正常，再次诊断为KD。

1.4 截取指标及定义 ①一般情况:入院年龄、性别等。②主要临床表现:体温，四肢改变(急性期手足硬性肿胀、掌跖及指趾端充血，恢复期指趾端甲床皮肤移行处有膜状蜕皮)，皮疹，眼结膜充血，口唇改变(口唇发红、草莓舌、口腔及咽部黏膜弥漫性充血)，淋巴结肿大。③其他临床表现:卡疤改变(卡疤周围皮肤发红、结痂，硬肿，小脓包)，肛周改变(肛周皮肤红肿或蜕皮)，外生殖器改变(阴囊或外阴红肿或皮疹)，扁桃体肿大，呕吐及稀便。④实验室检查指标:CRP、ESR、Hb、WBC、PLT、血浆白蛋白(ALB)、AST、ALT、GGT、总胆红素、CK-MB 和LDH。均截取IVIG 治疗前检测数据;若IVIG 治疗前进行了多次检测，则截取最高或最低值。⑤超声心动图检查:彩超型号为美国飞利浦公司生产的Sonos 5500，7500，探头S4/S8，频率为2 ～4，5 ～8 MHz;冠状动脉扩张的诊断:参照de Zorzi 等［7］制定的冠状动脉正常值公式计算相应冠状动脉正常值均数，并计算其Z 值，若Z ＞2.5 则表示有冠状动脉扩张;冠状动脉瘤的诊断:冠状动脉内径≤4 mm 为轻度扩张，～8 mm 为中等大小冠状动脉瘤，＞8 mm 为巨大冠状动脉瘤［6］。⑥初次IVIG治疗的时间。⑦IVIG 无反应判断标准:KD 患儿在发病10 d 内接受IVIG 2 g·kg－1及口服阿司匹林的标准治疗，无论1 次或分次滴注后48 h 患儿体温仍高于38℃;或给药2 ～7 d 甚至2 周内再次发热，并符合至少1 项KD 诊断标准者［8］。

2 结果

2.1 一般情况 调取出院诊断包括KD 的病例1 688 例，排除外院确诊为KD 并已行IVIG 冲击者128 例，慢性期KD 18 例，临床资料不完整者58 例。1 484 例KD 患儿进入分析，其中不完全KD 262 例(17.7%)，典型KD 1 222 例。

不完全KD 和典型KD 患儿的年龄、性别构成比差异无统计学意义(表1)。不完全KD ＜1 岁患儿所占比例最高，且显著高于典型KD(30.2% vs 19.6%，P ＜0.05);典型KD 以～2 岁组所占比例最高。

表1 典型KD 与不完全KD 患儿的一般情况［n(%)］Tab 1 Comparison of basic data between complete KD and incomplete KD［n(%)］

2.2 复发 262 例不完全KD 患儿中复发3 例(1.5%)，1 222 例典型KD 患儿中复发22 例(1.8%)，差异无统计学意义(χ2=0.094，P=0.807)。

2.3 临床表现 不完全KD 和典型KD 患儿的平均发热时间分别为(7.8 ±5.0)和(6.7 ±3.6)d，差异有统计学意义(t=﹣4.015，P=0.000)。四肢改变、多形皮疹、眼结膜充血、口唇改变、颈部淋巴结肿大和肛周改变的发生率不完全KD 显著高于典型KD;卡疤改变、扁桃体肿大、阴囊或外阴改变、呕吐和腹泻的发生率不完全KD 和典型KD 差异无统计学意义(表2)。

表2 典型KD 与不完全KD 临床表现比较［n(%)］Tab 2 Comparison of clinical manifestations between complete KD and incomplete KD［n(%)］

2.4 实验室检查 表3 显示，CRP、ESR、WBC、PLT、AST、ALT、GGT、CK-MB 和LDH 升高的发生率不完全KD 与典型KD 差异均无统计学意义;Hb 和ALB 降低的发生率差异亦无统计学意义。表3 同时显示，不完全KD 和典型KD 患儿的CRP、ESR、WBC 和PLT 升高的发生率均较高，进一步分析上述指标的水平，不完全KD 患儿CRP、ESR、WBC 和PLT 分别为(90.5 ±68.7)mg·L－1、(69.8 ±37.9)mm·h－1、(16.6 ±6.6)×109·L－1和(534.5 ±191.1)×109·L－1;典型KD 分别为(92. 8 ± 64. 8)mg·L－1、(73. 5 ±30.4)mm·h－1、(17. 2 ± 6. 5)× 109·L－1和(542. 2 ±209.7)×109·L－1两组差异均无统计学意义。

表3 典型KD 与不完全KD 患儿实验室检查指标比较［n(%)］Tab 3 Comparison of laboratory examination variables between complete KD and incomplete KD［n(%)］

2.5 IVIG 治疗的反应 不完全KD 接受初次IVIG 治疗的时间为(8.6 ±5.2)d，典型KD 为(6.9 ±3.6)d，差异有统计学意义(t=－6.153，P=0.000)。不完全KD 患儿IVIG 无反应37/262 例(14. 1%)，典型KD 为225/1 222 例(17.5%)，差异无统计学意义(χ2=1.713，P=0.191)。

2.6 冠状动脉损害 表4 显示，不完全KD 患儿冠状动脉扩张、冠状动脉瘤和巨大冠状动脉瘤的发生率分别为57.5%(151 例)、14.1%(37 例)和1.9%(5 例)，典型KD患儿分别为31.5%(385 例)、5.9% (72 例)和0.6% (7例)，两组差异均有统计学意义。将KD 患儿按照年龄分层分析，各年龄段不完全KD 患儿冠状动脉扩张的发生率均显著高于典型KD，不完全KD 患儿冠状动脉瘤的发生率在＜1、～4 和～5 岁年龄组显著高于典型KD。不完全KD患儿不同年龄间冠状动脉扩张、冠状动脉瘤的发生率，差异均无统计学意义(χ2=9.261，P =0.598;χ2=28.081，P =0.711);典型KD 患儿不同年龄间冠状动脉扩张发生率差异有统计学意义(χ2=29.368，P=0.006)，冠状动脉瘤发生率的差异无统计学意义(χ2=53.577，P=0.060)。

表4 不同年龄段典型KD 与不完全KD 患儿冠状动脉扩张及冠状动脉瘤的比较［n/N(%)］Tab 4 Comparison of coronary artery dilatation and coronary artery aneurysm between complete KD and incomplete KD with different age［n/N(%)］

3 讨论

对于不完全KD 的发生率，各研究报道不一。日本第16 次全国KD 流行病学调查显示，不完全KD 的发生率为13.8%［9］。王琍等［10］、Falcini 等［11］和廖静等［3］报道不完全KD 的发生率分别为19.4%、16.4%和23.5%，本文不完全KD 的发生率为17. 7%，与上述报道数据基本一致。Genizi 等［12］报道不完全KD 在＜6 月龄及＞5 岁患儿中更常见，尤其在低年龄儿童不完全KD 的发生率更高，且冠状动脉损害的发生率也较高。本文＜1 岁患儿不完全KD 的发生率最高(30.2%)，且显著高于典型KD，与上述报道较为一致。分析原因:婴幼儿的免疫系统尚未发育完善，对于抗原的免疫应答不充分，KD 的临床表现可能不能充分体现。

罗泽民等［13］对189 例KD 患儿研究发现，典型KD 患儿的发热持续中位时间为8 (6 ～16)d，不完全KD 为9(3 ～12)d，差异有统计学意义。本研究不完全KD 患儿的发热持续时间显著长于典型KD。此外，典型KD 与不完全KD 的IVIG 无反应的发生率差异无统计学意义，提示不完全KD 患儿发热持续时间的延长不能用对IVIG 无反应来解释，考虑可能是不完全KD 诊断困难，延误了KD 的诊断及治疗，从而延长了发热时间。

Genizi 等［12］报道不完全KD 患儿的临床表现除发热外，皮疹最为常见(约占82%)，杨梅舌和手足硬肿发生率较少见。廖静等［3］和王秀英等［14］发现不完全KD 患儿的眼结膜充血、口腔黏膜改变的发生率较高。本组不完全KD患儿的主要临床表现与之较为一致，同时也显著高于典型KD，提示可能为不完全KD 的特异性临床特征，与Genizi等［12］报道不一致可能与人种不同有关，尚有待进一步研究。不完全KD 患儿消化系统受累发生较为频繁，主要表现为呕吐、腹泻、肝功能异常及胆囊水肿等［15～17］。本文不完全KD 肝功能受损、呕吐及腹泻的发生率分别为54.6%、5.7%及31.7%，与典型KD 差异无统计学意义，此外卡疤改变、外生殖器改变及扁桃体肿大的发生率差异也无统计学意义;提示上述指标不能很好鉴别典型KD 和不完全KD。

Huang 等［18］报道CRP、ESR 升高是诊断不完全KD 的重要线索，在病程的第4 和5 天可显著升高。本研究典型KD 和不完全KD 患儿的实验室指标差异无统计学意义［12，13］，其中CRP、ESR 升高的发生率均＞90%，且CRP和ESP 均处于较高水平，考虑该2 项指标对于KD 诊断具有一定的提示作用，特别是不完全KD，如检测到高水平的CRP 和ESR，而临床表现不典型时，需要考虑不完全KD 的可能。

本研究不完全KD 冠状动脉扩张、冠状动脉瘤和巨大冠状动脉瘤的发生率分别为57.5%、14.1%和1.9%，显著高于典型KD，支持其他学者的研究结果［3，12，13，19，20］。本研究不完全KD 接受初次IVIG 治疗的时间晚于典型KD，(8.7 ±5.2)d vs (6.9 ±3.6)d。目前认为，KD 患儿IVIG 使用时机应在疾病发热的急性期(一般为10 d)，若在7 d 内给予疗效更好，但发病5 d 内应用IVIG 并不能更好地预防冠状动脉损害的发生，且出现IVIG 无反应的可能性更大［1，21，22］。由于不完全KD 诊断困难，许多患儿在出现冠状动脉扩张后才确诊并治疗，错过了KD 的最佳治疗时间，增加了冠状动脉损害的发生率。但目前并不主张在KD 未确诊前使用IVIG 治疗，因为病毒感染等也可出现长时间发热、皮疹和眼结膜充血等类似KD 的临床表现，并且IVIG并非无不良反应，且价格昂贵。对于不完全KD 患儿的处理，多数专家认为，如仍处于发病的14 d 之内，无论是否有发热，只要仍存在全身炎症表现(如眼结膜充血或CRP、ESR 增高等)，应给予大剂量IVIG 及阿司匹林治疗。如发病＞14 d，且已不存在全身炎症表现，也不再发热，只须给予小剂量阿司匹林抗凝治疗［1，6］。

本研究的不足之处:①为回顾性调查，所有资料由复习病案得来，KD 临床表现的判断有一定的主观性及经验性;②同样是因为回顾性收集病例资料，实验室指标采集时间有9 年的跨度，可能会产生测量偏倚;③超声心动图结果依赖于操作人员的技术水平，本研究样本量大，不可能由单人完成，可能会存在测量偏倚而影响结果的准确性。

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