11q24-q25 缺失2 例临床表型及文献复习

杨 琳 陈龙霞 詹国栋 王来栓 程国强 马 端 黄国英 周文浩

1 病例资料

例1 男，1 d，因发现“喂养困难，胎便异常1 h”入院。母亲32 岁，G1P1，孕37+5周，剖宫产，出生后1 和5 min Apgar 评分均为9 分，出生体重2 795 g(P73)。母亲产前B超检查示脐带绕颈2 周。查体:头围43 cm，身长50 cm，低位耳，四肢短小，双上肢肌张力稍高，双侧反射亢进，双侧Babinski 征(－)。心肺查体未见异常。超声心动图示卵圆孔未闭，动脉导管未闭。胸部X 线示心影过大。头颅MRI示右侧尾状核头部稍高信号(图1A)。头颅B 超示右侧尾状核头部、右侧脉络膜体部囊性占位;腹部B 超示右侧睾丸位于腹股沟内环处。脑电图示不正常脑电图，两侧脑半球背景电活动偏慢，2 ～3 Hz 的δ 波为主和部分4 ～5 Hz 的θ 波，且电压较平坦。脑电地形图示脑电功率为普遍性低功率改变。听力筛查未通过。血、尿和粪常规检查未见异常，肝、肾功能检查未见异常。无惊厥发作。父母体健，否认家族中糖尿病、先天性心脏病史，否认近亲结婚。母亲否认孕期感染史、致畸剂接触史和传染病接触史。

例2 女，2 d，因“纳差2 d”入院。母亲27 岁，G1P1，孕38+5周，剖宫产，出生后1 min Apgar 评分为10 分，出生体重3 430 g(P85)。产前B 超检查示羊水过多。查体:头围35 cm，身长50 cm，小鼻，短人中，舌喜外伸，胸前见一赘生物，脐疝，心前区杂音，脾大。超声心动图示动脉导管未闭、卵圆孔未闭(图1B)。头颅B 超示双侧脑室扩大、不对称，左侧脉络膜头部囊性占位。头颅MRI 示脑发育不全(图1C)。腹部B 超示脾脏肿大，膀胱未见充盈。听力筛查未通过。脑干诱发电位示双耳重度听力损害。血常规，肝、肾功能，凝血功能检查未见异常。无惊厥发作。母亲否认孕期感染史、致畸剂接触史，否认近亲结婚及相关遗传病家族史。

图1 2 例患儿MRI 和超声心动图所见Fig 1 MRI and echocardiography findings in 2 cases

考虑2 例患儿均存在多系统先天性畸形，在征得患儿家属知情同意后行SNP 芯片检测。取外周静脉血2 mL，经EDTA 抗凝，使用FUJI 公司QuickGene-Mini80 及DNA 全血试剂盒，提取基因组DNA。检测DNA 浓度及A 值，电泳检测DNA 降解程度，取3 ～5 μg DNA 进行芯片检测。采用cytogenetic whole genome 2.7 M 芯片(Affymetrix 公司)进行检测，采用Chromosome Analysis Suite (ChAS)软件进行数据结果的分析。

具有潜在临床意义的CNVs 片段的筛选步骤:①ChAs软件分析的结果中，选择重复片段＞150 kb，缺失片段＞50 kb 的CNVs 数据行下一步分析;②对照原始图像除外假阳性结果;③除外在国际基因组拷贝数变异多态性数据库(Database of Genomic Variation，DGV)报道的正常人群的CNVs(片段至少有80%以上重合，且重复或缺失类型相同);④除外片段区域内不包含基因的CNVs;⑤选取常染色体上＞2.5 Mb 的CNVs。

表1 为例1、2 CNVs 起始位点及大小。图2 显示，例1和2 为11 号染色体长臂的缺失，缺失大小分别为7.5(图2A)和5.6 Mb(图2C);例1 还存在12 号染色体短臂较大片段重复11.5 Mb(图2B)，例2 具有11 号染色体短臂的大片段重复32.5 Mb(图2C)。

表1 2 例患儿检测到CNVs 的基本特征Tab 1 Characteristics of rare CNVs with potential clinical significance of 2 cases

图2 2 例患儿的缺失和重复Fig 2 Deletions and duplications of 2 patients by affymetrix array

2 讨论

本文2 例为11q24-q25 缺失，均在既往文献Jacobsen综合征(JBS)关键区域和缺失大小范围之内，均为末端缺失;例2 在11 号染色体短臂的大片段重复包含了Beckwith-Wiedemann 综合征(BWS)的关键区段11p15.5，在既往报道的JBS 中均未出现如例1 检测到的12 号染色体短臂的较大片段重复。

JBS 是一种罕见的由11q 远端缺失导致的以精神发育迟缓并多发畸形为主要表现的综合征［1］。1973 年首次报道［2］以来，迄今已报道260 余例。国外资料显示新生儿JBS 的发病率约为1/100 000，男∶女约为1∶2［1］，国内未见相关报道。综合目前JBS 的文献，基因缺失的大小为5 ～20 Mb，关键区域为11q23-11qter，以末端缺失为主，很少一部分为中间缺失［3～6］。

以11 号染色体长臂的缺失、短臂的重复和Jacobsen 综合征为检索词，检索PubMed 数据库和中国知网，检索截至时间为2005 年1 月至2012 年1 月。表2 显示，检索到与本文2 例有相同区段的单纯性缺失患儿14 例［7～16］，9 个区段;非单纯性缺失患儿10 例［17～23］，7 个区段，本文2 例为非单纯性缺失患儿。表2 报道的单纯性缺失患儿涉及的临床表型包括生长发育迟滞(13/14 例)，头面部畸形(14/14例)，血液系统异常(6/11 例)、心血管系统异常(6/11 例)，头颅影像学异常(7/8 例);非单纯性缺失患儿涉及生长发育迟滞(8/8 例)，头面部畸形(10/10 例)，血液系统异常(3/6 例)、心血管系统异常(6/8 例)和头颅影像学异常(4/8)。例1 和2 除表现为与文献报道一致的JBS 关键区域的缺失外，相关的临床表型也较为相似。例1 表现为头面部畸形(低位耳)，心血管系统异常(卵圆孔未闭、动脉导管未闭)，泌尿生殖系统畸形(睾丸未降)，神经系统异常(右侧尾状核头部、右侧脉络膜体部囊性占位)。例2 表现为头面部畸形(小鼻、短人中、舌喜外伸)，心血管异常(动脉导管未闭、卵圆孔未闭)，内脏畸形(脾肿大)，神经系统异常(双侧脑室扩大、不对称、左侧脉络膜头部囊性占位和脑发育不全)。本文2 例均为生后1 ～2 d 的新生儿，自动出院后因家长不配合未能进一步随访，无法得知是否存在生长发育迟滞。

从表2 可见，文献［16］报道的3 例11q24.3-q25 的患儿与本文例2 缺失的区段相同，但临床表型存在差异。分析原因可能为:①JBS 存在异质性，相同基因型的个体表型存在差异［11，12］;②既往报道大部分病例均为缺失的区段，很少准确的定位断裂的起始位点。所以相同区段的缺失，可能因为断裂位点的不同，导致其临床表型不完全一致。③文献［16］报道的3 例为单纯性缺失患儿，而本文例2 为非单纯性缺失患儿，例2 临床表型的不同可能与合并其他染色体异常相关。

?

文献报道51%的JBS 患儿存在头颅MRI 的异常［3］。已报道MRI 的异常有双侧脑室的扩大、不对称，脑白质的减少，脑萎缩，小脑发育不良和胼胝体发育不良等［7，8，11，16，17，24］。既往报道与脑发育相关的区段为11q24.2-q25，与本文2 例患儿相同。本文2 例均表现为头颅MRI 的异常，从图3 可见，在缺失的区段内报道的与神经系统相关的基因有 BARX2、ARHGAP32、APLP-2 和 B3GAT1 等。BARX2 基因含有4 个外显子，位于缺失区段，编码同源异形盒蛋白。Krasner 等［25］发现鼠类发育的神经元中，BARX2基因高表达。ARHGAP32 基因在脑内高表达，在神经元的发育过程中调节树突的形状和长度［26］。Grossfeld 等［3］将导致智力障碍的关键区域定位于接近端粒的一端长度为6.8 Mb 的区域，位于此区域的B3GAT1 基因是智力障碍的重要候选基因。Yamamoto 等［27］报道敲除此基因的小鼠，其突触可塑性和学习能力都会受到严重损害。APLP-2 基因位于11q24.3，编码类淀粉前体样蛋白，属淀粉前体蛋白家族(APP、APLP1、APLP2)，在脑组织中广泛表达。APLP2与APP 协同调节神经肌肉的传递，空间的学习和突触的可塑性相关。本文2 例缺失的区段位于JBS 的关键区段，缺失大小为5.6 ～7.5 Mb，除了上述提到的在此缺失区段内与脑发育可能相关的候选基因，还有SNX19，THYN1，OPCML，NCAPD3 及NTM 等基因。迄今为止，报道的与神经系统相关的基因，都尚停留于动物实验阶段。

图3 2 例11 号染色体缺失片段所包含基因Fig 3 Regions of the 11q24-q25 deletion of 2 cases and candidate genes in this region

JBS 患儿头面部异常主要包括前额突出、三角头畸形、眼距宽、眼睑不能闭合、内眦皮、上睑下垂、鼻梁低平、人中异常和小下颌等。本文2 例表现为不典型的头面部异常。有研究报道［28］，影响头面部发育的候选基因BARX2 位于11q24.3，在神经和颅面部结构的发育过程中表达。例1 缺失的区段包含这一基因，但是表现出不典型的头面部畸形;例2 缺失的区段不包含这一基因，也表现为不典型的面部畸形。分析可能的原因:①本文2 例均为出生1 ～2 d 的新生儿，面部特征表现不明显，但由于自动出院后未能随访面部特征;②头面部的发育是一个剂量累积的效应。决定头面部发育的基因可能涉及多个，典型的头面部畸形可能是多个基因效应的相互作用，BARX2 只是其中之一。③本文2 例除了11 号染色体的缺失还合并其他染色体异常，这可能也是导致患儿头面部表现不典型的原因。

56%的JBS 患儿表现为先天性心血管系统畸形或异常，主要表现为房间隔缺损、室间隔缺损、动脉导管未闭、左心梗阻性畸形、肺动脉硬化和双右心室流出道等。最常见的是室间隔缺损和左心梗阻性畸形(主动脉畸形、二尖瓣狭窄、主动脉缩窄、左心发育不全综合征)。目前认为影响心脏发育的基因位于11q24.2-qter 区域［3］，本文2 例缺失的区域也包含JAM3、KCNJ5 等影响心脏发育的基因。JAM3 已被确认是与JBS 心脏表型相关的基因［29］。KCNJ5在心脏中高表达，在JBS 患儿中有缺失报道。此外，ROBO4也是与心脏畸形相关的基因，研究表明其与血管的形成及保持心室的完整性相关。

94%的JBS 患者会出现血小板减少性紫癜或血小板功能的失调［3］。研究发现11q 与血小板相关的关键区域位于靠近末端约为6.8 Mb 的一个区段［3］。该区段包含了ETS-1、NFRKB、FLI-1 和JAM3 等与血细胞的形成及功能相关的基因［3，30］。本文例1 缺失的区段包含ETS-1、NFRKB、FLI-1和JAM3 基因;例2 缺失的区段包含NFRKB 和JAM3 基因。本文2 例住院期间均未发现血小板减少性紫癜。分析原因可能是:①文献报道JBS 发生血小板减少性紫癜的年龄可从新生儿至中年［14，18，19，31］，发病年龄跨度较大，仅提示2 例新生儿住院期间没有观察到血小板减少性紫癜。②影响血小板功能的基因可能同时位于其他的染色体上，即使文献报道的与本文2 例相同区段缺失的病例也有部分患儿不出现血小板减少性紫癜［16］，具体机制仍需进一步的研究。

BWS 是一种过度生长综合征，主要表现为巨大儿，巨舌，脐疝，面部畸形，胚胎源性的腹部肿瘤(Wilms 瘤、肾上腺皮质肉瘤、肝母细胞瘤)，肾脏畸形等。11p15 区段为BWS 的关键区段，其致病机制主要为该区段印迹基因甲基化水平的异常［32～34］。本文例2 核型分析的结果表现为11q24.3-qter(5.6 Mb)缺失，具体表现为头面部异常(小鼻、短人中、舌喜外伸)，胸前见一赘生物，心血管系统异常，脐疝，内脏异常(脾大)，头颅MRI 和B 超异常，听力损害(双耳重度听力损害)。一方面与JBS 相似，另一方面例2 重复片段也涉及11p15 (BWS 的关键区域)，舌喜外伸可能与巨舌有关;脾肿大与BWS 的内脏肥大特征相似，其临床表型与BWS 有一定的相似度，可能与11p15 的大片段重复有关。

随着全基因组技术的飞速发展，尤其对于临床不易判断的非典型综合征，提供了更为准确的分子遗传信息。相对于高度异质性的表型，基因型的信息日趋完善。本研究报道的2 例仅依靠临床信息难以诊断的新生儿多发畸形患儿，全基因组拷贝数变异分析揭示了其复杂的染色体异常。虽然目前十分遗憾未能得到患儿家长配合，不能实现随访，使得部分表型的描述不够完整。但是，通过对于2 例共同缺失区段11q24-q25 与既往报道文献的分析比较，对于丰富这一区段临床表型信息具有重要意义，尤其针对罕见疾病，更多的相似报道的后续出现，才能使建立表型-基因型关联性成为可能。

［1］Mattina T，Perrotta CS，Grossfeld P. Jacobsen syndrome.Orphanet J Rare Dis，2009，4:9

［2］Jacobsen P，Hauge M，Henningsen K，et al. An (11;21)translocation in four generations with chromosome 11 abnormalities in the offspring. A clinical，cytogenetical，and gene marker study. Hum Hered，1973，23(6):568-585

［3］Grossfeld PD，Mattina T，Lai Z，et al. The 11q terminal deletion disorder:a prospective study of 110 cases. Am J Med Genet A，2004，129A(1):51-61

［4］McPherson E，Meissner L. 11q-syndrome:review and report of two cases. Birth Defects Orig Artic Ser，1982，18(3B):295-300

［5］Wakazono A，Masuno M，Yamaguchi S，et al. Interstitial deletion of the long arm of chromosome 11:report of a case and review of the literature. Jpn J Hum Genet，1992，37(3):229-234

［6］Pivnick EK，Velagaleti GV，Wilroy RS，et al. Jacobsen syndrome:report of a patient with severe eye anomalies，growth hormone deficiency，and hypothyroidism associated with deletion 11 (q23q25)and review of 52 cases. J Med Genet，1996，33(9):772-778

［7］Boehm D，Laccone F，Burfeind P，et al. Prenatal diagnosis of a large de novo terminal deletion of chromosome 11q. Prenat Diagn，2006，26(3):286-290

［8］Afifi HH，Zaki MS，El-Gerzawy AM，et al. Distal 11q monosomy syndrome:a report of two Egyptian sibs with normal parental karyotypes confirmed by molecular cytogenetics. Genet Couns，2008，19(1):47-58

［9］Puglisi G，Netravali MA，MacGinnitie AJ，et al. 11q terminal deletion disorder and common variable immunodeficiency. Ann Allergy Asthma Immunol，2009，103(3):267-268

［10］Manolakos E，Orru S，Neroutsou R，et al. Detailed molecular and clinical investigation of a child with a partial deletion of chromosome 11 (Jacobsen syndrome). Mol Cytogenet，2009，2:26

［11］Bohm D，Hoffmann K，Laccone F，et al. Association of Jacobsen syndrome and bipolar affective disorder in a patient with a de novo 11q terminal deletion. Am J Med Genet A，2006，140(4):378-382

［12］Giampietro PF，Babu D，Zabel CA，et al. Novel clinical features in a child with partial deletion of chromosome 11［del(11)(q24.2)］:further evidence for phenotypic heterogeneity.Am J Med Genet A，2006，140(4):385-387

［13］Ji T，Wu Y，Wang H，et al. Diagnosis and fine mapping of a deletion in distal 11q in two Chinese patients with developmental delay. J Hum Genet，2010，55(8):486-489

［14］Wenger SL，Grossfeld PD，Siu BL，et al. Molecular characterization of an 11q interstitial deletion in a patient with the clinical features of Jacobsen syndrome. Am J Med Genet A，2006，140(7):704-708

［15］Tyson C，Qiao Y，Harvard C，et al. Submicroscopic deletions of 11q24-25 in individuals without Jacobsen syndrome:reexamination of the critical region by high-resolution array-CGH.Mol Cytogenet，2008，1:23

［16］Bernaciak J，Szczaluba K，Derwinska K，et al. Clinical and molecular-cytogenetic evaluation of a family with partial Jacobsen syndrome without thrombocytopenia caused by an approximately 5 Mb deletion del(11)(q24. 3). Am J Med Genet A，2008，146A(19):2449-2454

［17］Zahn S，Ehrbrecht A，Bosse K，et al. Further delineation of the phenotype maps for partial trisomy 16q24 and Jacobsen syndrome by a subtle familial translocation t(11;16)(q24.2;q24.1). Am J Med Genet A，2005，139(1):19-24

［18］Basinko A，Audebert-Bellanger S，Douet-Guilbert N，et al.Subtelomeric monosomy 11q and trisomy 16q in siblings and an unrelated child:molecular characterization of two der(11)t(11;16). Am J Med Genet A，2011，155A(9):2281-2287

［19］Evers C，Janssen JW，Jauch A，et al. A small terminal deletion 11q in a boy without Jacobsen syndrome:narrowing the critical region for the 11q Jacobsen syndrome phenotype. Am J Med Genet A，2012，158A(3):680-684

［20］Chen CP，Wang TH，Lin CC，et al. Prenatal diagnosis of partial trisomy 3p (3p21-＞pter)and partial monosomy 11q(11q23-＞qter)associated with abnormal sonographic findings of holoprosencephaly， orofacial clefts， pyelectasis and a unilateral duplex renal system. J Formos Med Assoc，2008，107(10):822-826

［21］Tan EC，Lim E，Cham B，et al. Partial trisomy 3p and partial monosomy 11q associated with atrial septal defect，cleft palate，and developmental delay:a case report. Cytogenet Genome Res，2011，134(4):319-324

［22］Podraza J，Fleenor J，Grossfeld P. An 11q terminal deletion and tetralogy of Fallot. Am J Med Genet A，2007，143A(10):1126-1128

［23］Courtens W，Wauters J，Wojciechowski M，et al. A de novo subtelomeric monosomy 11q (11q24. 2-qter)and trisomy 20q(20q13.3-qter)in a girl with findings compatible with Jacobsen syndrome:case report and review. Clin Dysmorphol，2007，16(4):231-239

［24］Gadzicki D，Baumer A，Wey E，et al. Jacobsen syndrome and Beckwith-Wiedemann syndrome caused by a parental pericentric inversion inv(11)(p15q24). Ann Hum Genet，2006，70(Pt 6):958-964

［25］Krasner A，Wallace L，Thiagalingam A，et al. Cloning and chromosomal localization of the human BARX2 homeobox protein gene. Gene，2000，250(1-2):171-180

［26］Okabe T，Nakamura T，Nishimura YN，et al. RICS，a novel GTPase-activating protein for Cdc42 and Rac1，is involved in the beta-catenin-N-cadherin and N-methyl-D-aspartate receptor signaling. J Biol Chem，2003，278(11):9920-9927

［27］Yamamoto S，Oka S，Inoue M，et al. Mice deficient in nervous system-specific carbohydrate epitope HNK-1 exhibit impaired synaptic plasticity and spatial learning. J Biol Chem，2002，277(30):27227-27231

［28］Penny LA，Dell＇Aquila M，Jones MC，et al. Clinical and molecular characterization of patients with distal 11q deletions.Am J Hum Genet，1995，56(3):676-683

［29］Phillips HM，Renforth GL，Spalluto C，et al. Narrowing the critical region within 11q24-qter for hypoplastic left heart and identification of a candidate gene，JAM3，expressed during cardiogenesis. Genomics，2002，79(4):475-478

［30］Santoso S，Sachs UJ，Kroll H，et al. The junctional adhesion molecule 3 (JAM-3)on human platelets is a counterreceptor for the leukocyte integrin Mac-1. J Exp Med，2002，196(5):679-691

［31］Choufani S，Shuman C，Weksberg R. Beckwith-Wiedemann syndrome. Am J Med Genet C Semin Med Genet，2010，154C(3):343-354

［32］Binder G，Begemann M，Eggermann T，et al. Silver-Russell syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab，2011，25(1):153-160

［33］Demars J，Le Bouc Y，El-Osta A，et al. Epigenetic and genetic mechanisms of abnormal 11p15 genomic imprinting in Silver-Russell and Beckwith-Wiedemann syndromes. Curr Med Chem，2011，18(12):1740-1750