男性冠心病患者血浆睾酮与超敏C反应蛋白、白介素-6及同型半胱氨酸的关系

王 琦 吴赛珠 张 帆 刘公理 阮云军 赖文岩

(南方医科大学南方医院心血管内科，广东 广州 510515)

在男性人群中，冠心病的发病率随着年龄的增加逐年上升，同时，男性体内主要的雄性激素-睾酮的水平却逐渐下降。有研究发现，性激素的紊乱是冠心病的独立危险因素，睾酮水平的下降与急性冠脉事件的发生以及冠心病的死亡率密切相关〔1〕。鉴于睾酮在冠心病发生及进展过程中的作用机制尚不明确，本研究通过探究睾酮与同样参与冠心病发生发展的血浆超敏C反应蛋白(hs-CRP)、白介素-6(IL-6)以及同型半胱氨酸(Hcy)水平的关系，探索睾酮影响心血管疾病的相关机制。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组 2010年8月至2011年6月南方医院心血管内科诊断为冠心病的男性入院患者50例，平均年龄(63.72±8.59)岁，诊断均符合1979年WHO冠心病诊断标准，其中稳定型心绞痛39例，不稳定型心绞痛11例，冠脉造影及冠脉CTA证实单支或多支冠状动脉狭窄＞50%的41例。非冠心病对照组45例，经询问均无冠心病病史，心电图、动态心电图、平板运动检查均无异常，平均年龄(60.24±8.48)。排除标准：①糖尿病或合并有严重并发症的高血压;②急性心肌梗死或严重的慢性心衰(LVEF＜30%);③近1个月内急性脑血管意外;④严重的肝肾功能不全;⑤急慢性感染;⑥近2个月有服用性激素史者;⑦恶性肿瘤;⑧自身免疫性疾病。

1.2 基本临床资料 病例均经详细询问病史并进行体格检查，记录体重、身高、年龄、有无高血压及吸烟史;按照公式体质指数(BMI)=体重(kg)/身高2(m2)计算出各病例BMI。判定有高血压史的标准为：既往有高血压史，正在服用降压药物;或未用药，安静状态下非同日测量作为右上臂肱动脉血压两次，取平均值，收缩压≥140 mmHg和(或)舒张压≥90 mmHg。判定吸烟史标准为：吸烟≥5年，平均每日10支或以上。

1.3 研究方法 病例组及对照组皆于入院后次日清晨空腹抽取静脉血6 ml，其中3 ml经EDTA抗凝，以3 000 r/min离心20 min分离出血浆，EP管中于-40℃低温保存备用，集齐全部所需标本后用酶联免疫试剂盒分别检测血浆中睾酮、IL-6浓度，试剂盒由美国RD公司提供，具体操作严格按照各试剂盒说明进行。另3 ml静脉血，EDTA抗凝后，2 h内检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、hs-CRP及Hcy水平，由南方医院检验科罗氏cobas C501全自动生化分析仪测定。

1.4 统计学分析 应用SPSS13.0软件进行统计学分析，计量资料用s表示，组间差异用两独立样本t检验，采用Pearson直线回归分析睾酮与hs-CRP、IL-6、Hcy的关系。

2 结果

2.1 冠心病组与对照组临床基本情况比较 见表1。两组高血压、吸烟史、年龄、BMI、TC、TG水平差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.2 冠心病组及对照组血浆睾酮、hs-CRP、IL-6、Hcy水平比较见表2。冠心病组与对照组相比，血浆睾酮水平显著降低;而血浆hs-CRP、IL-6、Hcy水平显著高于对照组(P＜0.01，P＜0.05)。

2.3 冠心病组血浆睾酮水平与血浆hs-CRP、IL-6和Hcy水平关系分析 冠心病组的血浆睾酮水平与hs-CRP(r=-0.760，P ＜0.001)、IL-6(r=-0.625，P ＜ 0.001)、Hcy(r=-0.529，P＜0.001)水平呈显著负相关。

表1 CHD组与对照组临床基本资料的比较

表2 CHD组与对照组睾酮、hs-CRP、IL-6和Hcy的比较(s)

表2 CHD组与对照组睾酮、hs-CRP、IL-6和Hcy的比较(s)

组别(n)睾酮(ng/ml)hs-CRP(mg/L)IL-6(pg/ml)Hcy(μmol/L)冠心病组(50)6.49±3.75 3.51±1.68 4.67±2.31 14.54±4.46对照组(45)9.70±5.07 1.17±0.69 3.65±1.69 12.50±4.19 P值0.001 0.000 0.016 0.024

3 讨论

我们的研究结果提示，对年龄、高血压史、吸烟史、BMI、血脂相匹配的两组病例做比较，冠心病组的睾酮水平显著低于对照组，冠心病组的hs-CRP、IL-6及Hcy水平显著高于对照组。提示睾酮与hs-CRP、IL-6及Hcy之间的相互作用可能是影响冠心病的一个因素。睾酮C-19类固醇激素，主要由睾丸间质Leydig细胞分泌，少部分由肾上腺网状带分泌，男性体内睾酮的水平在20～29岁达高峰，以后随着年龄的增长，逐渐降低。有研究发现，60岁以后老年男性睾酮水平只有20岁男性体内睾酮水平的60%左右〔2〕。作为人体内的主要雄激素，睾酮被广泛认为具有心血管保护作用。Turhan等〔3〕人发现45岁以下中年男性出现早发冠心病与体内睾酮水平的降低具有显著相关性。短期的(3个月)睾酮替代治疗能明显减低老年男性冠心病患者心绞痛发作次数和心肌缺血时间〔4〕。因此，睾酮的心血管保护作用较为明确。

睾酮在体内的靶器官众多，其心血管保护作用机制尚不明确，有研究认为可能得益于睾酮在体内改善血脂谱、减轻胰岛素抵抗、扩张血管等作用〔5〕。也有研究发现睾酮具有延缓血管内皮细胞衰老，保护血管内膜的作用〔6〕。本课题组曾在亚急性衰老小鼠模型所做的动物实验发现睾酮替代治疗可减轻血管炎症反应〔7〕。本研究提示睾酮在冠心病患者体内可能具有影响炎性反应水平及抑制Hcy水平的作用。

高血压、高血糖、高血脂、吸烟等多种危险因素能导致内皮损伤，致使脂质迁移到内膜下，刺激内皮细胞产生多种细胞因子，诱导巨噬细胞、T细胞等炎性细胞转移到内膜下并释放大量炎性因子，加速AS的发展。hs-CRP、IL-6都是研究广泛的炎症指标，两者都是重要的心血管危险因素〔8，9〕。CRP水平在临床应用上具有预测冠心病病人再发心绞痛、心梗及死亡危险的价值。CRP不仅作为炎症的标志物，它实际上作为致病因子参与了冠心病的发生发展〔10〕。IL-6是在炎症反应中起核心调节作用的因子，血管内皮细胞及平滑肌肉细胞分泌的IL-6作用于血管壁而引起血管壁损伤，参与动脉粥样硬化的形成〔11〕。Hcy作为新近发现的独立的冠心病危险因素，其影响冠心病的机制涉及多个环节，目前尚不十分清楚，多数研究认为Hcy对内皮细胞的损伤可能是其重要机制之一，有证据表明，Hcy可直接或间接损伤血管内皮细胞，还可打破内皮细胞分泌NO和内皮素ET的平衡，进而破坏内皮的保护性机制。我们的研究提示，冠心病组血浆hs-CRP、IL-6及Hcy水平显著高于对照组，且都与睾酮的水平呈显著负相关，即随睾酮水平的上升，hs-CRP、IL-6及Hcy的水平呈下降趋势，提示内源性睾酮可能抑制血管的慢性炎性反应及可能通过抑制Hcy保护内皮细胞。其作用的可能机制有：①睾酮具有增加HDL、减少LDL-C、改善胰岛素抵抗作用〔12〕，可能通过改善血糖、血脂代谢减轻内皮细胞损伤，从而抑制炎症化反应;②巨噬细胞等多种炎性细胞表面都表达有雄激素受体，Corcoran等〔13〕人研究发现睾酮能直接作用于巨噬细胞，抑制细胞活化，减少炎症因子分泌;③睾酮在人体内芳香化形成雌激素，雌激素与雌激素受体结合通过降低促细胞分裂素蛋白激酶家族活性、减少细胞黏附分子的表达、刺激一氧化氮合酶的表达、减少细胞凋亡等多种途径抑制炎症细胞的聚集、减少炎症因子的释放〔14〕。睾酮影响Hcy水平的具体机制尚不明确，一般认为与Hcy代谢的关键酶(胱硫醚β-合成酶)有关，Vitvitsky等〔15〕研究也证实睾酮能通过调节肾脏分泌胱硫醚β-合成酶而影响血同型半胱氨酸水平。

总之，睾酮的心血管保护作用机制极其复杂。睾酮抑制炎性反应水平及血浆Hcy水平可能是其发挥作用的一条途径。临床上，提高老年男性血浆睾酮水平可能对预防冠心病的发生及发展过程有积极的意义。当然，本研究为一次性血浆样本检测，且仅以老年男性为研究对象，睾酮与炎性反应及睾酮与Hcy相互作用的具体机制，以及睾酮在女性人群中对动脉粥样硬化和冠心病的影响都需要进一步的研究探索。

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