近视的分子遗传学研究进展

计垣

近视是一种常见的眼病，有中低度近视(屈光度为＜-6.00 D)和高度近视(屈光度≥-6.00 D)之分。近视的发病率因不同地区和种族有所不同，估计至2020年全世界约1/3的人口会发生近视［1］。我国是世界上近视高发病率的国家之一，近视人口已超过3亿，大约70%的中国大学生有不同程度的近视，且其发病率呈逐年上升趋势。高度近视占近视人群的27%～33%，我国高度近视发病率占总人口的1%～2%［2］。在许多发达国家，高度近视已成为失明的主要原因之一［3］。从人种来看，黄种人发病率明显高于白种人，在美国，40岁左右人群近视发病率为25.4%，其中高度近视占4.5%;东亚国家包括中国台湾、日本、新加坡等地区，中青年近视发病率均超过50.0%。因此，世界卫生组织已将防治近视纳入全球防盲计划。

许多证据支持中低度近视为多基因遗传病，是由遗传和环境因素共同决定的，后天环境因素对中低度近视的形成有很大关系，如长期近距离阅读或工作。另外，经过大量流行病学调查和大规模的家系调查后认为高度近视为单基因遗传病，其遗传方式可以为常染色体隐性遗传、常染色体显性遗传和X连锁隐性遗传。也就是说高度近视是由多个染色体决定的，这说明它具有高度的遗传异质性。但是，也有部分高度近视可能为多基因遗传［4］。也有学者认为高度近视可能是一种自身免疫性疾病［5］。

目前，国内外学者已应用连锁分析(linkage analysis)、关联性分析(association analysis)、全基因组关联分析(genome wide association study)、候选基因分析(candidate-gene approaches)等方法研究近视基因位点，应用的遗传标记主要有微卫星(microsatellites) DNA标志和单核苷酸多态性(SNP)。已发现17个染色体上32个近视相关基因位点，经国际人类基因命名委员会批准并已在《人类孟德尔遗传》上有编码的基因位点共有16个［6］。以上近视基因的信息可在《人类孟德尔遗传》网络版(http://www.genenames.org)上检索到。

1 高度近视基因位点

1.1 已命名的高度近视基因位点 经国际人类基因命名委员会批准，并已在《人类孟德尔遗传》上有编码的高度近视基因位点共10个，包括 MYP1 (Xq28)、MYP2(18p11.3)、MYP3(12q21-23)、MYP4 (7q36)、MYP5(17q21-q22)、MYP11(4q22-q37)、MYP12(2q37.1)、MYP13(Xq23-q25)、MYP15 (10q21)、MYP16(5p15)。其 中，MYP1［7］和MYP13［8］为X连锁隐性遗传高度近视基因位点，家系研究中，患者全部为男性;10个基因位点中除MYP1和MYP13以外，其余8个均为常染色体显性遗传高度近视基因位点，在家系研究中，每个家系不仅有男女患者，而且常常是几代人均出现患者。10个已命名的高度近视基因位点研究中没有发现常染色体隐性遗传高度近视家系。MYP1基因位点是1990年报道的第一个高度近视基因位点。

1.2 尚未命名的高度近视基因位点 未经国际人类基因命名委员会批准，但已经发现与高度近视有关的基因位点尚有 12个，包括 15q12-q13［9］、7p15［10］、14q22-q24［11］、9q34. 11［12］、2q22［13］、11q24.1［14］、 1q41［15］、 11q13［16］、 1q23-q24［17］、19q13.1［18］、13q12.12［19］、15q14［20］。12个基因位点中除14q22-q24为常染色体隐性遗传基因位点外，其余均为常染色体显性遗传基因位点。14q22-q24发现于一个中国近亲结婚家庭中，为姨表兄妹结婚后，生下4个子女，一姐二弟为高度近视，其长兄非高度近视。据笔者所查文献，这是目前世界上唯一的一个常染色体隐性遗传高度近视家系。

1.3 被再次证实的高度近视基因位点 在已发现的高度近视基因位点中，目前已有7个基因位点在不同种族或不同人群中得到证实，包括 MYP1、MYP2、MYP3、MYP11、MYP16、7p15、1q23-q24，其中MYP1、MYP2、MYP3均被证实3次以上［21-27］。

1.4 尚未被发现的基因位点 至今虽发现了诸多的高度近视基因位点，但可能还有很多的基因位点没有被发现［28］。特别是高度近视的常染色体隐性遗传基因位点，目前知道的还很少。

在做基因定位研究时，家系内患者越多越能得出可靠的定位。在常染色体显性遗传高度近视家系内，常可见到上下几代多名成员患病，做基因定位相对容易。而在常染色体隐性遗传高度近视家系内，可能偶见成员患病，因此做基因定位比较困难。如果同时对几个常染色体隐性遗传高度近视患者家系作基因定位，可能会涉及不同的高度近视基因位点，这样就会影响基因定位的结果。所以常染色体隐性遗传高度近视基因位点的定位相对困难。

2 中低度近视基因位点

一般认为中低度近视是多基因遗传病，与遗传和环境都有关系，基因定位较单基因病困难。现将已定位的10个中低度近视基因位点介绍如下。

2.1 已命名的中低度近视基因位点 经国际人类基因命名委员会批准，并已在《人类孟德尔遗传》上有编码的中低度近视基因位点共6个，包括MYP6 (22q12)、MYP 7(11p13)、MYP8(3q26)、MYP9 (4q12)、MYP10(5p23)、MYP14(1p36)。以上这些基因位点涉及的患者家系中，中低度近视患者都是多基因遗传。

2.2 未命名的中低度近视基因位点 未经国际人类基因命名委员会批准的基因位点共4个，包括2009年Wojciechowski等［29］报道的3个与近视有关的基因位点，即12q24、4q21-q22和5qter;另外还有Schäche等［30］报道的2q37。以上4个基因位点都与眼轴长度的变化、角膜屈光度的改变等有关。

3 候选基因

随着近年来近视发病机理的遗传学和发育生物学的研究进展，目前已有实验结果支持的高度近视候选基因共23个［1］。这些基因主要是与细胞外基质的发育和重塑代谢通路相关的基因，包括胶原2型和1型α基因(COL2A1定位于7q21.1，COL1A1定位于17q21.31-q22)，转化生长因子基因(TGFβ1定位于19q13.1，TGFβ2定位于18p11.3)，肝细胞生长因子及其受体基因(定位于7q21.1)，胰岛素生长因子基因、基质金属蛋白酶基因以及基膜聚糖基因(定位于12q21)。基质金属蛋白酶是锌离子依赖酶中的主要成员，他们通过裂解各种细胞外基质成分来调控细胞-基质的组成。值得关注的是这些基因的产物和胶原蛋白占了哺乳动物类巩膜的90%以上。这些证据强烈支持人眼的屈光不正与直接和间接影响巩膜组织中细胞外基质组成的基因密切相关。

最近应用全基因组关联分析法又发现了一些新的近视候选基因。如Andrew等［31］发现在3q上有3个基因与近视相关:MFN1、PSARL和SOX2OT基因; Nakanishi等［14］发现11q24.1上有BLID基因与高度近视高度相关。MFN1、PSARL和BLID基因均在线粒体中表达。PSARL和BLID与线粒体引发的细胞凋亡密切相关，而MFN1与线粒体的融合有关。线粒体引发的细胞凋亡与近视的关系值得进一步深入研究。

在最近的欧洲人群全基因关联分析研究中，Hysi等［32］发现位于15q25的RASGRF1基因与近视密切相关，RASGRF1在人的视网膜中高表达，其表达由毒蕈碱的受体和视网膜调控。Solouki等［33］发现位于15q14的ACTC1和GJD2亦与高度近视密切相关。这两个基因也在视网膜中表达。Lin等［16］在台湾人群中证实毒蕈碱受体1基因定位于11q13，是高度近视的候选基因之一。

近视与不同地域、种族、遗传基因和环境因素均可能相关，因此，不同研究机构进行候选基因研究的结果也不尽相同，随着研究的进展，有的研究结果可能在不同的研究中得到重复验证，有的可能不能被重复。

综上所述，分子遗传为近视的研究提供了新的手段，特别是高度近视的基因定位已成为全世界的研究热点，中低度近视基因位点和近视候选基因研究也有新的发现。目前已发现22个基因位点与高度近视有关，10个基因位点与中低度近视有关，另外，还有23个可能与近视和高度近视相关的候选基因。上述的近视基因位点，特别是高度近视基因位点的发现有助于我们进一步了解近视发病的分子基础，使我们对近视度数的增长和发展路径有更深入的认识。经过继续努力，我们可能会找到治疗近视疾病的新的、有效的方法，也有可能找到预防近视的新途径。

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