关于恢复使用（静脉滴注）鱼腥草注射液的建议

梅全喜，曾聪彦，何国增

（1.广州中医药大学附属中山医院，广东 中山528401；2.广东省博罗先锋药业集团有限公司，广东 惠州516100）

2006年6月，鱼腥草注射液因存在严重不良反应事件而被紧急叫停。事发3个月后（即2006年9月）国家食品药品监督管理局（SFDA）发布了《关于肌注用鱼腥草注射液等注射剂恢复使用申报资料和程序的通知（急件）》，对企业申请恢复使用肌注用鱼腥草注射液等注射剂须提交的资料和申报程序作出规定。同月，SFDA发出的《关于鱼腥草注射液等7个注射剂有关处理决定的通知》，通知指出，生产企业在完成相关工作后可以申请恢复本企业肌注用鱼腥草注射剂品种的生产和使用。当月，还公布了《关于鱼腥草注射液说明书修订样稿征求意见的通知》。此后，SFDA对修订后的鱼腥草注射液、复方蒲公英注射液、鱼金注射液说明书的样稿进行了陆续公布。2007年10月，在历经一年多对鱼腥草注射液的安全评价及对有关企业申报资料、生产场地等严格审查后，肌注用鱼腥草注射液正式宣告解禁。广东省博罗先锋药业集团有限公司和江西保利制药有限公司两家企业进入首轮“解禁”名单，率先恢复了鱼腥草注射液（2mL）肌内注射的生产和使用。此后，SFDA陆续公布了福建三爱药业有限公司、云南植物药业有限公司、正大青春宝药业有限公司等近20家企业恢复鱼腥草注射液、鱼金注射液、复方蒲公英注射液（2mL）肌内注射的生产和使用。近年来，虽然国家逐步放开了市场占有率较小的肌注用鱼腥草注射液的生产和使用，但对市场占有率较大的静滴用鱼腥草注射液一直未有解禁，为满足市场对该品种的需求，许多生产企业、使用单位及患者都热切期盼能尽早解禁静滴用鱼腥草注射液。为此，笔者从以下几方面探讨恢复使用静滴用鱼腥草注射液的可行性，为尽快全面放开鱼腥草注射液的生产和使用提供参考。

1 鱼腥草注射液不良反应发生率不高

2006年，鱼腥草注射液遭禁用的主要原因之一是认为其不良反应多，然而事实是怎样的呢？笔者统计分析了双黄连注射剂、清开灵注射液、鱼腥草注射液三种清热类中药注射剂近10多年的不良反应文献报道情况，结果双黄连注射剂共查阅到不良反应相关文献324篇，共计673例；清开灵注射液有相关文献208篇，共计284例；鱼腥草注射液有相关文献153篇，共计315例［1］。从我们的研究结果看，相对于清开灵、双黄连等中药注射剂而言，其不良反应并不比它们多。另一方面，鱼腥草注射液相对于西药阿奇霉素、青霉素等的不良反应发生率则更小。文献报道，像阿奇霉素类西药抗菌类药物，虽然现在在临床使用时已增加了皮试等干预性措施，其不良反应率也高达12%［2］，而其严重不良反应（过敏性休克）占其不良反应的比例也高达22.2%［3］。再如我们常用的青霉素G，其过敏反应发生率为1%～10%，严重不良反应发生率也达万分之四［4］，青霉素过敏致死的情况在各地也屡有发生。关于鱼腥草注射液等七个注射剂不良反应的发生率，从国家药品不良反应监测中心统计的数据可略知一二，统计数据显示鱼腥草等七个注射液从1988年至2006年4月13日有不良反应5 000余例（不排除有未上报病例在内），其中严重不良反应222例。按此计算鱼腥草注射液不良反应大致发生率为五万分之一，严重不良反应大致发生率不到千万分之一，严重不良反应占整个不良反应的4.44%［5］，其不良反应的发生率远远低于上述有关抗菌素。同时，国内现今有许多文献均报道抗菌类药物仍然是占居在各药品不良反应的首位，也不乏有许多抗菌类药物致严重的甚至死亡的不良反应发生报道［6］，但至今也未见叫停该类药物。

2 鱼腥草注射液安全性研究已有较大进展

自SFDA发出暂停使用鱼腥草注射液的紧急通知几日后，为方便准确掌握鱼腥草注射液等七个注射剂不同生产企业的生产、销售和不良反应监测等基本情况，SFDA就作出了立即启动鱼腥草相关注射剂安全性再评价工作的明智之举，并通知有关生产企业提交上述相关资料和资料真实性保证书，为鱼腥草等七个中药注射剂安全性的鉴定工作做好准备，有关生产企业也立即纷纷表示愿积极配合。近年来，国家有关部门针对《药品不良反应信息通报》公告的不良反应信息和近年来发生的多起中药注射剂安全性事件，开展了双黄连注射剂、葛根素注射剂、鱼腥草注射剂等中药注射剂安全性再评价研究工作，并取得较好效果［7］。为深入中药注射剂的安全性再评价研究，SFDA于2007年12月6日发布了《中药、天然药物注射剂基本技术要求》，对中药注射剂的成分、原料、制备工艺、质量标准、药理毒理等各项指标进行了严格的要求，为中药注射剂安全性再评价提供了依据。2009年1月，SFDA又发布了《关于开展中药注射剂安全性再评价工作的通知》，并公布了《中药注射剂安全性再评价工作方案》，同年7月又发布了《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》，颁布了《中药注射剂安全性再评价质量控制要点》、《中药注射剂安全性再评价基本技术要求》、《中药注射剂安全性再评价报送资料要求》，上述系列规范和要求的密集推出，进一步保障了中药注射剂的安全性和质量可控性。2010年4月，SFDA还发出了《关于做好2010年中药注射剂安全性再评价工作的通知》，通知明确指出将把鱼腥草注射液、鱼金注射液作为第二批综合评价品种，组织开展综合评价。截止2010年12月，根据国家食品药品监督管理局“中药注射剂安全性再评价7个技术指导原则”和相关规定，在中国中药协会的组织下，雅安三九药业有限公司、湖南正清制药集团股份有限公司已对鱼腥草注射液从原料、辅料、生产工艺、物质基础、质量标准、临床试验方案等方面进行了系统的研究，并明确了安全用药的保障措施，最后顺利完成了鱼腥草注射液安全性再评价的相关研究工作，为鱼腥草注射液全面解禁提供了重要依据。

3 中药注射液的临床使用现已更合理、更规范

中药注射剂不良反应发生的因素是多方面的，不仅包括有中药注射剂本身存在缺陷的客观问题，更重要更多的还是中药注射剂在临床使用等过程中的一些不规范的人为因素造成。如中药注射剂临床使用等过程中的药证不符、配伍不合理、超剂量使用、选用溶媒不当、滴速过快等都容易导致不良反应的发生［8］。2006年发生的“鱼腥草注射剂事件”中报道的222例严重不良反应病历中，绝大部分病例有与其他药物在同一容器中混合应用史，为临床不规范使用导致的结果。为规范中药注射剂在临床中使用，国家有关政府部门积极出台有关措施，有关专家学者也积极献计献策，各地还陆续主办了中药注射剂学术安全合理使用的研讨会、培训班。2006年11月，SFDA公布了修订后的鱼腥草注射液（肌内注射）说明书样稿，对其不良反应进行了详细陈述，要求生产企业必须在该药说明书上显著注明“警告：本品可能导致严重过敏反应！”字样，同时提出了严格限定使用人群。2008年12月，卫生部、国家食品药品监督管理局、国家中医药管理局联合下发了《关于进一步加强中药注射剂生产和临床使用管理的通知》，要求各生产企业和医疗机构规范中药注射剂管理，严格按照《中药注射剂临床使用基本原则》使用中药注射剂，以确保临床用药安全。2009年8月4日，国家中医药管理局又发布了《中成药临床应用指导原则（意见征求稿）》，并以2010年6月11日由卫生部、国家中医药管理局联合正式下发了《关于印发中成药临床应用指导原则的通知》，通知指出，为提高中成药临床疗效，规范中成药使用，减少中药不良反应发生，保证临床用药安全，各级医疗机构必须参照《中成药临床应用指导原则》规范使用中成药，同时，中药注射剂的临床应用及使用管理，该指导原则也提出了具体要求。2010年9月，人民卫生出版社出版了《中药注射剂不良反应与应对》［1］一书；2011年3月，国家中医药管理局医政司指导，中华中医药学会临床药理专业委员会主持编写《中药注射剂临床应用指南》，也由人民卫生出版社出版。以上一系列技术准则、规范或措施的出台，学术会议、培训班的主办及相关论文及专著的出版，为指导广大医药工作者更安全合理地使用中药注射剂，避免不合理用药带来的危害起到了非常积极的作用。目前正因以上技术准则、规范或措施的相继出台，临床使用中药注射已更趋合理、规范，不良反应发生率较之前已有明显的降低。

4 不良反应产生的根源已基本消除

鱼腥草注射液致不良反应的原因是多方面的，不仅有药物本身缺陷的客观原因，也有临床使用不规范等人为的主观因素。然而许多专家学者把其致不良反应问题责任归咎于鱼腥草注射液本身，认为生产鱼腥草注射液的原料药材质量差、生产工艺落后、质量标准偏低是其发生不良反应的主要原因，不可否认，以上因素也是导致其不良反应发生的重要原因之一，为进一步提高鱼腥草注射液本身质量，国家有关部门及药品生产企业都一直在努力，并做了许多有益工作。如积极推进鱼腥草GAP种植的步伐，建立了众多GAP鱼腥草种植基地。同时根据鱼腥草注射液分别采用干草和鲜草投料生产，质量上存在较大差异的现象，药品监督管理部门在近年恢复申请中也强调了“生产鱼腥草注射液使用的原料药材是鲜鱼腥草”的要求。以上多种措施的实施已从源头上控制了鱼腥草注射液的质量。在生产工艺方面，有关企业为确保有效成分活性不在规模生产过程中受损失，在探明鱼腥草注射剂中的有效成分后，对其有效成分进行提取、精制、分离时应用新技术，以减少无效成分和杂质残留，提高中药注射剂的安全性；此外，有研究认为引起鱼腥草临床不良反应的主要原因就是生产过程中添加的助溶剂吐温－80，为此有生产企业对于增溶剂等辅料的使用也变得非常慎重，为减少由于该类物质的加入而引发不良反应的风险，目前已改用其他助溶剂生产鱼腥草注射液。在质量控制方面，有关企业将溶血与凝血、血管刺激性、异常毒性等检查纳入质量标准，以防止不同批次药品因制备过程中的操作不慎而导致不良反应。同时将指纹图谱控制技术引入质量标准中，以控制各批成品质量的稳定性和均一性，以保证临床疗效稳定和使用安全。如湖南正清制药集团股份有限公司投入巨资建立了国内首家以鱼腥草谱效学研究为课题的企业博士后科研工作站，从2001年便开始与中南大学、上海药检所等众多国内大学一起开展鱼腥草注射剂指纹图谱研究，经过多年的艰苦努力，2005年已基本完成了鱼腥草注射剂的指纹图谱，并已经上报给SFDA。可以相信的是，采用这一方法控制生产的产品，是可以保证鱼腥草注射液的药品质量，降低其不良反应发生率。据有关报道，湖南正清制药采用这一方法对生产过程进行内控，他们的产品从2003年10月至2006年6月2日止，严重不良反应发生比率仅为亿分之七（不排除有未上报病例统计在内）；2005年8月以来，则未出现一例不良反应病例报告［9］。为减少中药注射剂不良反应的发生，中医药专家一直在努力开展中药注射剂的基础研究，“鱼腥草注射液紧急停用事件”发生后，中医药专家更加重视开展中药注射剂的原料、生产工艺及质量标准等方面的研究，目前已取得较大进展。目前注射剂生产企业生产条件也得到极大的改善，鱼腥草注射液的生产原料有很好的质量控制，其制剂制备工艺及质量标准都有了很大的提高，故其不良反应的根源已基本消除，符合静滴鱼腥草注射液的生产和使用的要求。

5 临床医疗需要恢复使用

鱼腥草注射液从上世纪70年代开始生产、使用，一直以来因其疗效好、不产生耐药性、价格低廉等优点而深受广大百姓欢迎，尤其在广大基层医院和医疗单位被广泛应用。在2003年的 “非典”期间及后来的禽流感流行期间，鱼腥草注射液被国家有关部门推荐为少数几个对“非典”和禽流感有效疗效的中成药之一，功勋卓著，有中药“抗生素”的美誉。据统计，我国每年有近8万人因滥用西药抗生素产生耐药，无法治疗而死亡，尤以城市人口为主。禁用鱼腥草注射液，九亿农民和三亿基层居民大小病将不得再使用无耐药中药抗生素，转而不得不单纯使用西药，产生的耐药性几率大大提升。目前虽然对部分鱼腥草注射液（肌注）已解禁，但对使用广泛、量大的静脉滴注鱼腥草注射液仍在禁用中，难以满足广大患者对该药的需求，建议国家在开放肌注鱼腥草注射液之时尽快能恢复静注鱼腥草注射液的使用，以便满足患者需求，以减少西药抗生素使用。

6 经济效益要求恢复使用

近年来，国家和企业大力投资建设GAP基地，规范中药材种植，已建成大量鱼腥草GAP种植基地，2006年“鱼腥草注射液停用事件”发生后，因鱼腥草注射剂产品被全面停用而造成鱼腥草原料大量积压滞销，造成鱼腥草GAP种植基地巨大经济损失和大量鱼腥草药材资源的浪费，同时还造成数十万种植鱼腥草的山区农民失去经济收入。其次，中药注射剂在中成药中已占有一定比例，已成为制药企业研究开发的热点，停用鱼腥草注射液对中药注射剂行业也造成巨大影响，特别是重创了鱼腥草注射液生产企业。据国家中药协会统计数据［10］显示，2006年全国鱼腥草注射液生产企业有100多家，约有4万产业工人，年产6亿支制剂，制剂年产值约85亿元。此次事件发生后直接导致鱼腥草注射液生产企业深受重创，以鱼腥草注射剂产品为主的大部分生产企业面临倒闭，至少4万名员工面临失业。目前全国相关生产厂家多处于停产停业或半停产半停业状态，昂贵的GMP生产线闲置，签署的所有协议违约，产品遭遇退货，经销商、供应商纷纷上门追债。个别生产鱼腥草注射液的大型企业的损失就更惨重，从停产以来每天的损失就有上千万［2］。当前国家有关部门虽然对肌注用鱼腥草注射液已解禁，但肌注鱼腥草注射液市场占有率小（只有5%），大部分（95%）仍为静滴用鱼腥草注射液，因此仅仅恢复肌注鱼腥草注射液是远远不够的，对整个鱼腥草产业的经济恢复影响也不大。为真正恢复鱼腥草的整个产业链价值，在目前鱼腥草注射液（静滴）生产和使用条件已成熟的情况下，建议恢复鱼腥草注射液（静滴）的使用，以其减少鱼腥草产业链的损失。

7 结语

鱼腥草入药已有上千年历史，鱼腥草注射剂应用也有近40年历史，站在其几十年的发展历史上看2006年的“鱼腥草注射液紧急停用事件”，它只是其发展过程中的一个坎，目前该是跨越这个坎的时候了。我们通过以上对鱼腥草注射液不良反应发生率、安全性研究进展情况、临床使用规范情况、不良反应产生的根源消除情况及临床医疗需求、经济效益要求等方面的深入探讨可知，自2006年的“鱼腥草注射液紧急停用事件”到现在的近5年来，国家政府部门、有关企业及专家学者对鱼腥草注射液安全性问题已作了大量深入的研究，也取得了显著成绩，已基本消除了鱼腥草注射液发生不良反应的各种不利因素，目前正是全面恢复鱼腥草注射液生产使用的时候了，是恢复其应有光芒，福泽患者的时候了。

［1］曾聪彦，梅全喜.中药注射剂不良反应与应对［M］.北京：人民卫生出版社，2010：77.

［2］徐叔云.中华临床药物学（上册）［M］.北京：人民卫生出版社，2003：356.

［3］郭胜才，邹晓花，冯友根.阿奇霉素不良反应中文文献分析［J］.药物流行病学杂志，2005，14（1）：25.

［4］李家泰.临床药理学（第2版）［M］.北京：人民卫生出版社，2001：599.

［5］梅全喜，曾聪彦.由“鱼腥草注射液紧急停用事件”引发的思考［J］.中国药房，2006，17（15）：1124.

［6］冯琳，蒋宇利，欧宁.我院2002年～2004年1162例药品不良反应报告分析［J］.中国药房，2005，16（17）：1327.

［7］曾聪彦，梅全喜.对中药注射剂安全性问题的探讨（下）［J］.中国执业药师，2009，6（11）：18.

［8］梅全喜，曾聪彦.临床使用不当导致中药注射剂不良反应的分析［J］.今日药学，2009，19（7）：35.

［9］张东风.“鱼腥草事件”带给我们的思考［N］.中国中医药报，2006－6－19（3）.