虎杖苷在心脑血管系统的药理研究进展

王 君(综述)，方 芳(审校)

(北京中医药大学中药学院中药药理系，北京 100102)

虎杖苷在心脑血管系统的药理研究进展

王 君△(综述)，方 芳※(审校)

(北京中医药大学中药学院中药药理系，北京 100102)

虎杖苷，又名白藜芦醇苷，现代药理学研究发现虎杖苷具有多种药理活性，尤其对心脑血管系统，可以通过改善血液流变学、抗血栓形成、抗氧化、影响离子通道、调节蛋白激酶和一氧化氮等方式，发挥抗心肌缺血/再灌注损伤、保护心肌、抗脑出血以及改善学习记忆力等作用，显示出重要的临床应用价值，深受国内外学者关注。在此对近年虎杖苷在心脑血管系统方面的药理作用及机制研究进行综述。

虎杖苷;药理作用;心脑血管

虎杖苷是从传统中药虎杖(Polygonum Cuspidatum Sieb.et Zucc)中提取的重要单体有效成分。因其化学结构为白黎芦醇与葡萄糖的结合产物，故又称白黎芦醇苷(piceid)，属羟基二苯乙烯类化合物。古籍中记载虎杖的功效有清热解毒、活血化瘀等，现代药理研究发现虎杖苷具有多种生物活性，尤其对微循环血管系统具有独特的改善效果，有望用于治疗心脑血管系统疾病。现结合自己的研究，对近年来虎杖苷在心脑血管系统中药理作用及机制的研究成果综述如下。

1 药理作用

1.1 抗心肌缺血/再灌注损伤 Zhang等［1］利用冠状动脉结扎/放松法和Langendorff灌注技术，建立心脏缺血/再灌注(ischemia/reperfusion，I/R)损伤模型，探讨虎杖苷对大鼠心肌I/R损伤的保护作用。其结果发现，缺血前10 min股静脉注射虎杖苷，能明显减轻大鼠心肌I/R诱发的抗心律失常，减少心肌梗死面积;在I/R 60 min后，虎杖苷组左心室发展压、左心室压力上升和下降最大变化速率、冠状动脉流量的恢复率均明显高于对照组。说明虎杖苷具有显著的抗心肌I/R损伤作用。张冬齐等［2］在结扎犬冠状动脉左前降支所建立的心肌梗死模型实验中发现，静脉滴注虎杖苷可以显著降低心肌缺血状况，降低血清乳酸脱氢酶、肌酸激酶升高的程度，减轻心肌缺血对细胞造成的损伤。在离体大鼠全心I/R损伤模型中，发现虎杖苷也能减少心肌I/R诱导的心肌细胞凋亡，减少凋亡阳性细胞数，减弱凋亡峰，并增加心肌细胞Bcl-2表达，降低心肌细胞Bax 表达［3］。

1.2 保护心肌 在Bab/c小鼠腹腔接种柯萨奇病毒液的病毒性心肌炎模型中，接种3 d后，连续7 d每日尾静脉注射虎杖苷，结果显示，虎杖苷干预使病毒性心肌炎小鼠心肌炎细胞浸润及坏死显著减轻，存活率增加，治疗组小鼠心肌组织内病毒滴度明显低于感染组，并且在感染14 d时心肌内已分离不出病毒，说明虎杖苷具有显著的抗柯萨奇病毒功效［4］。赵娟等［5］在观察阿霉素致心肌损伤模型中发现，腹腔注射虎杖苷能显著对抗阿霉素导致的心肌细胞超微结构的改变，维持心肌细胞结果的完整性，保持心肌肌节排列的有序性，减轻线粒体的病变，保护心肌组织。虎杖苷对脂多糖感染所致的心肌功能下降也具有一定的改善作用，电镜下发现虎杖苷可明显减轻心肌纤维的断裂及溶解程度，抑制心肌细胞的坏死和肌纤维的分离，减少线粒体数量的增加，保护心肌纤维［6］。

1.3 抗缺血性脑损伤，改善学习记忆 虎杖苷舌下静脉给药对急性大鼠全脑I/R损伤有显著的保护作用。实验发现，与对照组相比虎杖苷能改善脑水肿、减少过氧化脂质的形成，减少乳酸的聚积，并对单胺氧化酶有抑制作用，其作用强度与剂量有一定关系［7］。此外，在右侧大脑中动脉梗死模型中也发现虎杖苷具有保护局灶性脑缺血损伤的作用［8］。曲云霞［9］应用Morris水迷宫研究发现，新生大鼠缺血缺氧后，腹腔注射虎杖苷10 d，每天1次，能明显缩短新生大鼠的逃避潜伏期和改善空间探索能力，降低新生大鼠穿台次数和目标象限的游泳时间。病理检查结果也显示虎杖苷治疗组的大鼠海马CA1区的神经细胞及高尔基体、线粒体等细胞器的数目、结构，排列等均优于缺血缺氧组的动物，而且突触结构清晰，突触素表达增加，神经细胞凋亡数降低。这些结果表明虎杖苷有抗新生大鼠缺血缺氧诱导的脑损伤和改善学习记忆能力的作用。

1.4 抗脑出血损伤 灌胃给予虎杖苷，能改善胶原酶Ⅶ诱导的脑出血大鼠的神经功能缺损、减轻脑水肿，提高脑出血大鼠脑组织中超氧化物歧化酶活力、降低丙二醛水平，增加Bcl-2蛋白表达，降低血清中白细胞介素1β水平，抑制脑出血后脑脊液中天冬氨酸及谷氨酸含量升高［10-11］。

1.5 抗动脉粥样硬化 动脉粥样硬化的形成与高血脂、脂质代谢障碍及体内过氧化脂质的增多有关，是心脑血管疾病共同的病理生理基础。采用高分辨率超声技术的临床研究结果显示，虎杖苷能显著减小颈动脉内膜-中膜厚度与斑块积分，降低血清基质金属蛋白酶1、金属蛋白酶1/金属蛋白酶1抑制因子的水平，并具有减少不稳定斑块的软斑数的趋势［12］。朱立贤等［13-14］发现虎杖苷连续灌胃4周可以显著降低高血脂大鼠的血清总胆固醇、总三酰甘油、高密度脂蛋白胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白B以及脂质过氧化物的含量，从而使载脂蛋白A1降低，高密度脂蛋白胆固醇/血清总胆固醇以及载脂蛋白A1/载脂蛋白B比值升高，提高高脂大鼠血清超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶、过氧化氢酶的活性以及提高总抗氧化能力，发挥抗动脉粥样硬化作用。在预防动脉粥样硬化早期病变实验中发现，虎杖苷前处理可以明显提高巨噬细胞的超氧化物歧化酶活性、脂质过氧化物蓄积，显著低氧化修饰的低密度脂蛋白诱导的巨噬细胞呼吸爆发水平并下调其清道夫受体CD36的表达，提示虎杖苷对动脉粥样硬化早期病变还具有一定的预防作用［15］。

2 作用机制

2.1 改善血液流变学、抗血栓形成 血栓形成、微循环障碍是引起心脑血管疾病的重要因素。中医理论认为“血瘀”是心脑血管疾病发病的重要因素之一。王瑜等［16］发现，虎杖苷可以显著降低血瘀模型大鼠纤维蛋白原含量以及血小板黏附率，其机制主要是通过降低血浆黏度来降低全血黏度，从而显著改善大鼠血液循环。未发现其影响血细胞比容与血小板总数有关。另外，休克时白细胞黏附于细静脉并嵌塞毛细血管，进而导致血管堵塞，血流难以恢复［17］。早期的研究已证实虎杖苷具有与肿瘤坏死因子单抗相类似的作用，能明显减轻白细胞的黏附。虎杖苷也可以抑制由脂多糖诱导的人脐静脉内皮细胞间黏附分子1的表达，改善微循环［18］。静脉注射虎杖苷可使缺氧性肺动脉高压猪的血浆纤溶酶原激活物抑制剂活性下降，人组织型纤溶酶原激活剂活性增加，有效地增强机体的纤溶活性，促进微血栓溶解，改善血液高凝状态［19］。

陈鹏等［20］分别采用了小鼠尾静脉注射花生四烯酸法、电刺激大鼠颈动脉血栓形成法以及结扎大鼠下腔静脉法分别观察虎杖苷对抗微循环、动脉以及静脉血栓形成的作用。结果显示，虎杖苷可以明显降低花生四烯酸引起的小鼠病死率、延长电刺激大鼠颈动脉到颈动脉血流量为“0”的时间、降低大鼠下腔静脉血栓的干湿重，并显示出了良好的线性关系，证明虎杖苷具有明显的抗血栓形成的作用。进一步的研究发现，虎杖苷可以明显抑制凝血酶引起的血小板与中性粒细胞之间的黏附作用以及肉豆蔻佛波醇激活的中性粒细胞悬液引起的血小板聚集作用，提示虎杖苷的抗血栓形成作用的机制和抑制血小板和中性粒细胞间相互作用相关［21］。

2.2 抗氧化作用 氧化反应是参与心脑血管疾病病理损伤的重要因素，尤其是缺血缺氧损伤。组织的缺氧缺血，可以降低抗氧化酶活性，再灌注恢复氧供后，产生大量活性的氧自由基，造成氧化损伤。虎杖苷的分子结构中含有3个酚羟基，本身就具有强大的抗氧化性，但在心肌(脑)I/R［1，22］、脑出血［10］及体外神经细胞［23］培养等模型中，显示了对抗氧化酶表达和功能的调节，这对其防治心脑血管疾病更有应用意义。

2.3 影响离子通道 研究发现，虎杖苷可以降低谷氨酸引起的大鼠海马神经细胞游离Ca2+浓度;能影响N-甲基-D-天冬氨酸受体功能，明显减小Ca2+浓度，降低峰值，减慢1时相上升速度，缩短2时相下降时间，保护海马区，提示虎杖苷可过通钙拮抗作用防治脑损伤［24］。用Crynkiewicz检测血小板内钙水平的影响时，发现虎杖苷能明显降低凝血酶激活的兔血小板胞质钙浓度，且既减少内钙释放也抑制外钙内流，说明虎杖苷抗血小板聚集的机制还与降低血小板内钙浓度相关［25］。应用全细胞及膜片钳技术，白藜芦醇苷可浓度依赖性缩短正常乳头状肌动作电位复极化过程，抑制部分去极化乳头状肌动作电位，而白藜芦醇苷(25、50、75、100 μmol/L)可浓度依赖性降低L-型钙电流，白藜芦醇苷(50 μmol/L)可增加ATP敏感钾电流，而ATP敏感钾通道阻断剂格列本脲(10 μmol/L)可部分阻断白藜芦醇苷(50 μmol/L)的电生理效应［26］。表明可能与阻断L-型钙通道，开放ATP敏感钾通道有关。

2.4 对蛋白激酶的作用 活化的蛋白激酶(protein kinase C，PKC)是缺血再灌注中的关键信号分子，虎杖苷对缺血缺氧下平滑肌细胞PKC总的活性有调节功能，使病理性PKC异常改变恢复到接近正常。王月刚等［27］研究发现虎杖苷对缺血缺氧作用下的离体心肌细胞有保护作用，其机制可能是通过调节PKC的活性来发挥作用的。进一步研究证实，虎杖苷对心肌I/R损伤的保护作用可以被PKC抑制剂所拮抗或减弱。实验发现，虎杖苷加 PKC抑制剂 CHE(chelerythrine)或GF，可明显减弱虎杖苷抗心率失常、减少心肌梗死面积、降低心肌损伤所释放的磷酸肌酐、乳酸脱氢酶含量的药理作用，并降低虎杖苷升高的抗氧化应激超氧化物歧化酶、丙二醛的量［28］。提示PKC可能是虎杖苷防治脑缺血、抗休克的分子机制之一。

2.5 调节一氧化氮 一氧化氮是生物体内重要的信使分子和效应分子，具有神经介质和调质的功能，广泛参与体内生理和病理活动，与L-型钙通道、PKC及ATP敏感钾通道有密切关系。大鼠连续灌胃给予虎杖苷4周，能显著降低血清一氧化氮合酶活性和升高一氧化氮合酶C活性，从而调节一氧化氮水平［14］。在虎杖苷对大鼠心肌I/R损伤的保护作用机制研究中发现，其能显著增加心肌组织中一氧化氮含量、一氧化氮合酶及一氧化氮合酶C的活性，而一氧化氮合酶抑制剂(N-硝基L-精氨酸甲酯)能拮抗虎杖苷对I/R心肌的保护作用［1］。虎杖苷也能降低大脑中动脉栓塞引起的局灶性脑缺血大鼠脑组织中一氧化氮合酶的活性［22］。体外研究显示，虎杖苷能明显降低氧糖剥夺引起的PC12细胞中一氧化氮含量，提高细胞的存活率［23］。

2.6 其他 虎杖苷对心脑血管系统的药理作用机制还可能与抗炎［29］、调节 β 肾上腺素能受体［30］、抗凋亡［31］等有关。药动学研究已经证实，大鼠灌胃给予虎杖苷后，以脾脏、心脏、肺中水平最高，这可能与心脏、脾脏中血管丰富，血流量大有关。在给药后30 min虎杖苷在脑组织中分布也较丰富，表明虎杖苷可透过血脑脊液屏障，达到抗脑损伤的作用［32］。

3 小结

综上所述，虎杖苷对心脑血管系统的作用显示了重要的临床应用价值。目前深圳市海王生物工程股份有限公司已自主研发虎杖苷注射液，已进入二期临床试验阶段，用于治疗心脑血管疾病。这是一个完全自主知识产权的中药一类新药，值得深入研究，尤其是在分子水平的机制研究方面。

［1］Zhang LP，Yang CY，Wang YP，et al.Protective effect of polydatin against ischemia/reperfusion injury in rat heart［J］.Acta Physiologica Sinica，2008，60(2)：161-168.

［2］张冬齐，孙莉莎，徐江平.白藜芦醇苷对急性心肌梗死模型犬的影响［J］.医药导报，2006，25(6)：510-513.

［3］Zhang LP，Ma HJ，Bu HM，et al.Polydatin attenuates ischemia/reperfusion-induced apoptosis in myocardium of the rat［J］.Acta Physiologica Sinica，2009，61(4)：367-372.

［4］宋军华，王述昀，牟道玉，等.虎杖苷单体对急性病毒性心肌炎的影响［J］.滨州医学院学报，2008，32(2)：95-98.

［5］赵娟，李海英，王佐妤，等.白藜芦醇苷对阿霉素致心肌损伤大鼠心肌超微结构的影响［J］.武警医学院学报，2010，19(8)：629-634.

［6］薛翔，金春华，李莉，等.虎杖苷对LPS感染大鼠心功能和心肌超微结构的影响［J］.中国实用医药，2008，3(33)：3-4.

［7］郭胜蓝，孙莉莎，欧阳石，等.虎杖苷对大鼠急性脑缺血再灌注损伤的保护作用［J］.时珍国医国药，2005，16(5)：414-416.

［8］黄斌，王兴勇，匡凤梧，等.白藜芦醇苷对大鼠局灶性脑缺血的保护作用［J］.中国临床康复，2005，9(41)：178-190.

［9］曲云霞.白藜芦醇苷对新生大鼠缺氧缺血性脑损伤远期学习记忆能力的改善极其机制的研究［D］.大连：大连医科大学，2010.

［10］刘铭，刘华，张国平，等.虎杖苷对脑出血行损伤大鼠血清白细胞介素IL-1β和脑组织Bcl-2蛋白表达的影响［J］.中草药，2010，41(12)：2010-2013.

［11］刘华，张国平，别晓东，等.虎杖苷对大鼠脑出血性损伤脑脊液中兴奋性氨基酸动态变化的影响［J］.中国中药杂志，2010，35(22)：3038-3042.

［12］刘龙涛，吴敏，张文高，等.虎杖苷对颈动脉粥样硬化斑块稳定性的干预研究［J］.北京中医药，2009，28(3)：172-175.

［13］朱立贤，金征宇.白藜芦醇苷对高脂血症大鼠血脂代谢的影响及其抗氧化作用［J］.中成药，2006，8(2)：260-261.

［14］朱立贤，金征宇.白藜芦醇苷对高脂血症大鼠血脂、一氧化氮及一氧化氮合酶的影响［J］.中药药理与临床，2005，21(1)：16-18.

［15］肖铭甲，陈卫红，吴炜，等.虎杖苷抑制ox-LDL诱导的脂质过氧化并下调巨噬细胞清道夫受体CD36表达［J］.中国病理生理杂志，2010，26(7)：1280-1284.

［16］王瑜，薛剑，孙晓东，等.虎杖苷降低急性血瘀模型大鼠血液粘度的研究［J］.中国药房，2004，15(5)：275-277.

［17］赵克森.虎杖苷抗休克的机理研究［J］.微循环学杂志，2006，16(2)：1-5.

［18］闫文生，赵克森，姜勇，等.虎杖苷对脂多糖诱导血管内皮细胞ICAM-1表达的抑制作用［J］.中国病理生理杂志，2001，17(9)：855-857.

［19］宋月雁，李笑宏，商丽.白藜芦醇苷对缺氧性肺动脉高压的作用［J］.海南医学，2006，17(9)：143-144.

［20］程鹏，杨丽川，雷伟亚，等.虎杖苷对血栓形成作用的实验研究［J］.昆明医学院学报，2006，27(1)：10-12.

［21］程鹏，胡晓立，雷伟亚，等.虎杖苷对血栓形成及血小板与中性粒细胞间相互作用的影响［J］.云南大学学报：自然科学版，2006，28(4)：364-368.

［22］黄斌，王心勇，匡凤梧，等.白藜芦醇苷对大鼠局灶性脑缺血的保护作用［J］.中国药理学通报，2005，25(3)：192-193.

［23］徐冰，林焕冰，周恒，等.白藜芦醇苷对PC12细胞氧糖剥夺损伤模型的保护作用［J］.南方医科大学学报，2010，30(5)：1041-1043.

［24］邓学军，孙圣刚，梅元武.白藜芦醇苷保护脑海马区缺血神经元的机制探讨［J］.现代康复，2001，5(7)：52.

［25］程鹏，杨丽川，雷伟亚，等.白藜芦醇苷对血小板聚集功能及内钙水平的影响［J］.天然产物研究与开发，2005，17(1)：21-25.

［26］Zhang LP，Wei Y，Song SL，et al.Effect of polydatin on action potential in ventricular papillary muscle of rat and the underlying ionic mechanism［J］.Acta Physiologica Sinica，2011，63(1)：48-54.

［27］王月刚，金春华，吴平生.虎杖苷对缺血缺氧下心肌细胞蛋白激酶 C 的影响［J］.中国药理学通报，2007，23(5)：590-593.

［28］Miao Q，Wang SW，Miao S，et al.Cardioprotective effect of polydatin against ischemia/reperfusion injury：roles of protein kinase C and mito KATP activation［J］.Phytomedicine，2011，19(1)：1-5.

［29］黄海潇，赵清，金春华.虎杖苷对脂多糖刺激下中性粒细胞趋化反应的影响［J］.第一军医大学学报，2003，23(12)：1253-1256.

［30］赵清，黄海潇，金春华.虎杖苷对LPS作用下心肌细胞β-肾上腺素能受体的调节作用［J］.中国药理学通报，2004，20(7)：769-772.

［31］陈媛媛，王兴勇，胡语航，等.白藜芦醇苷对缺血再灌注脑损伤大鼠神经细胞凋亡的影响［J］.重庆医科大学学报，2007，32(11)：1147-1149，1153.

［32］高守红.虎杖苷的体内分析及临床前药代动力学研究［D］.上海：第二军医大学，2005.

Progress in Pharmacological Study of Polydatin in Cardio-cerebrovascular System

WANG Jun，FANG Fang.(Department of Pharmacology of Chinese Medicine College，Beijing University of Chinese Medicine，Beijing100102，China)

Polydatin is one of the hydroxy-diphenyl ethylene compounds isolated from traditional Chinese medicine，Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc.Modern pharmacological studies have demonstrated that polydatin has multiple biological activities and important clinical value，drawing much attention from both domestic and oversea research fields，especially for the cardio-cerebrovascular system such as anti-myocardial ischemia-reperfusion injury，anti-cerebral hemorrhage and improve learning and memory through manners such as improving hemorheology，antithrombotic，antioxidant，affecting ion channels，regulating protein kinase and nitric oxide etc..Herre is to make a review over the research on pharmacological effects on cardio-cerebrovascular system of polydatin and its relative mechanisms.

Polydatin;Pharmacological effect;Cardio-cerebrovascular

R97

A

1006-2084(2012)13-2105-03

北京中医药大学自主选题项目(2009JYB22-JS034);北京中医药大学中药复方药物动力学研究创新团队(2011-CXTD-12)

2011-11-26

2012-02-22 编辑：潘雪