转化生长因子β与支气管哮喘呼吸道重构相关性的研究进展

黄小琪(综述)，林英辉(审校)

(广西中医学院第一附属医院医学分子生物学实验室，南宁 530023)

支气管哮喘(简称哮喘)是一种严重危害小儿健康的常见病、多发病。哮喘对儿童健康、学习和生活造成较大影响，对家庭产生巨大的经济负担和精神压力，甚至部分儿童的哮喘还可迁延至成年，成为终身疾患。为此，WHO已将其列入全球防治战略，研究、防治小儿哮喘也成为研究者医疗工作者当前的关注热点。经大量临床和实验研究肯定后，1994年，WHO出台了全球哮喘防治创议，明确了吸入糖皮质激素在哮喘治疗中的主导地位和作用［1-2］。但这种公认有效的治疗方法仍存在一些无法解决的问题，如能否有效终止呼吸道重构过程仍存在争议，因此有必要对哮喘的研究现状及治疗进展予以综述。

1 支气管哮喘与转化生长因子β

当今普遍认为支气管哮喘是由嗜酸粒细胞、肥大细胞、淋巴细胞、巨噬细胞等多种炎性细胞参与形成的慢性呼吸道炎性疾病［3-4］。近年来研究者也提出了呼吸道重构学说，认为呼吸道在慢性炎性反复刺激下，除呼吸道壁结构改变和各种炎性细胞浸润外，还可发生细胞外基质聚集及玻璃样变、平滑肌细胞增生、新生血管形成、炎性细胞浸润和腺体肥大等改变，这种改变称之为呼吸道重构［5-6］。

呼吸道重构改变了呼吸道的正常结构，必然加重呼吸道高反应性，导致肺功能持续性与进行性损害。研究者发现，联合应用吸入糖皮质激素和β2受体激动剂能够使大多数哮喘患者症状得到控制，但患者肺功能仍随着病程进展逐渐下降，提示呼吸道重构仍在进展，哮喘并未得到根治［7］。

基于此种认识，越来越多的研究者致力于研究支气管哮喘呼吸道重构发生、发展的机制，以期从中寻找到治疗支气管哮喘的有效途径。随着研究范围和深度的扩展，人们发现支气管哮喘其实涉及一个由多种细胞、炎性介质、细胞因子以及多种调控方式参与的庞大调控网络［3-5］。在这个庞大的网络中，转化生长因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)尤为引人注意。

2 呼吸道重构与TGF-β

TGF-β是由两个结构相同或相近、相对分子质量为12.5×103的亚单位经二硫键连接的双体。人TGF-β 主要包括 TGF-β1、TGF-β2、TGF-β3三种亚型，它们的基因分别定位于染色体19q13.1、1q41和14q23，均含有7个外显子，核苷酸序列有高度同源性，所编码的前体分子C端都有9个保守的半胱氨酸［8］。其中TGF-β1主要存在于肺纤维化的上皮细胞、巨噬细胞中，而 TGF-β2、TGF-β3则广泛存在于正常、炎症、纤维化肺组织中［6］。因此，研究哮喘的学者们更多地关注TGF-β1。

诸多的研究表明哮喘在发生、发展过程中，TGF-β1在各种细胞因子中占有主导地位。其对白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子、细胞表面血浆酶，甚至血小板活化生长因子等参与哮喘过程的细胞因子都有复杂的调控功能，在这些细胞因子构成的调控网络中居于中心地位［5，9］。其次，在肝纤维化等一些纤维化疾病中业已证明TGF-β1是迄今为止最强的致纤维化因子，因此其对胶原蛋白、透明质酸、蛋白聚糖等致纤维化因子的产生、降解也有直接或间接的调节作用［10-12］，进而在呼吸道重构中起重要的调节作用。综合各种已有的研究结果，研究者认为TGF-β1在哮喘过程中可能存在双重作用:①它能够削弱炎性反应。②能够增强呼吸道重构。在哮喘过程中TGF-β1过高则可能引发组织纤维化或呼吸道重构，过低则会抑制炎性反应能力的削弱［13-15］。

据此，有学者提出了TGF-β/表皮生长因子失衡与呼吸道上皮-间充质营养单位再激活学说。此说认为，在肺组织胚胎发育期存在着呼吸道上皮间充质细胞营养单位，通过调节TGF-β/表皮生长因子的动态平衡参与呼吸道的增长和分支过程。在哮喘的发生过程中，此平衡被打破，TGF-β1大量表达，参与呼吸道上皮损伤与异常修复、肌成纤维细胞增生及基膜下纤维化，引起呼吸道慢性炎症及呼吸道重构［9］。

3 与呼吸道重构相关的治疗

迄今为止，能有效控制支气管哮喘的主要治疗方法，其遏制呼吸道重构的作用却渐渐受到学者们的质疑。Ghaffar等［16］认为糖皮质激素的基本作用方式是通过下调细胞因子和炎性介质的表达，因此可以间接抑制呼吸道重构。王文建等［1］认为地塞米松可以抑制对呼吸道重构早期起作用的三型胶原的分泌而抑制呼吸道重构，但对晚期的一型胶原的作用甚微。秦鑫等［2］则认为使用糖皮质激素有可能加重呼吸道重构。

研究结果表明，吸入糖皮质激素在哮喘治疗中的主导地位和作用虽然得到临床医师的普遍认同，但其不良反应和对呼吸道重构过程的阻遏作用仍有待商榷。为此，学者们仍不断探索更多、更有效的治疗手段。

在这些有意义的探索中，反义寡核苷酸技术无疑最为引人瞩目。反义寡核苷酸可特异性地与靶基因或mRNA结合，通过抑制基因转录，促进RNA酶H(Rnase-H)清除杂交的mRNA，阻碍mRNA从胞核进入胞质，影响mRNA成熟及阻断蛋白质翻译等机制实现基因调控与疾病治疗。由于反义寡核苷酸本身的特点，这种治疗方式必然是有高度特异性和高度针对性。尽管这种技术有着广阔的应用前景，但目前其在支气管哮喘方面的研究和应用仍少见报道。

此外，由于发现糖皮质醇激素治疗的种种缺陷，许多研究者开始致力于中医药治疗哮喘的研究。蒋毅等［17］的研究结果显示，雷公藤多苷抑制对白细胞介素β诱导的TGF-β过度表达可减轻呼吸道重构的发生。王文建等［18］认为川芎嗪可抑制TGF-β的表达，减少呼吸道壁胶原沉积和平滑肌增生，从而抑制呼吸道重构。王丽新等［19］以止喘胶囊(仙灵脾、巴戟天、蛇床子)对实验动物进行干预，结果显示，止喘胶囊可通过阻断TGF-β的信号转导，从而阻断呼吸道重构的发展。

在前期的实验研究中，初步验证了六味地黄丸具有改善哮喘动物呼吸道高反应性即使酸性细胞炎症的作用［20-21］。随后，针对六味地黄丸对哮喘动物呼吸道慢性炎症、呼吸道重构可能产生的干预作用设计了一系列的课题，经过长期的研究，证实六味地黄丸对哮喘发生、发展的各个靶点存在着干预作用［22-24］。

尽管中医药的治疗手段存在着一些争议，其治疗的针对性、特异性仍然饱受争议，然而临床疗效观察已经充分证实了一些中医药治疗手段的有效性［25］。从本课题组成员的研究结果看来，中医药干预治疗哮喘同样具有良好的前景，只是相关的研究有待进一步深入探索。

4 结语

呼吸道重构是继慢性呼吸道炎症后研究者们最为关注的支气管哮喘的疾病机制。研究过程中发现TGF-β在呼吸道重构的发生机制中居于中心位置，甚至认为在哮喘的发生过程中，TGF-β/表皮生长因子失衡会导致TGF-β1大量表达，参与呼吸道上皮损伤与异常修复、肌成纤维细胞增生及基膜下纤维化，引起呼吸道慢性炎症及呼吸道重构。正因为如此，研究者们以TGF-β为立足点，深入研究了支气管哮喘的治疗方案。

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