脂肪激素促酰化蛋白在心血管疾病中的研究进展

许志刚(综述)，高 颖(审校)

(新疆医科大学第一附属医院干部病房内二科，乌鲁木齐 830000)

促酰化蛋白(acylation stimulating protein，ASP)是由脂肪细胞通过补体旁路途径合成的小分子蛋白质，被认为是参与机体能量代谢平衡的一种新型脂源性激素，是调节脂肪代谢的新的生化途径。ASP的代谢途径功能失调会引起一系列脂质代谢紊乱，最终导致肥胖、糖尿病和心血管疾病的发生。关于ASP的合成、结构功能和ASP受体及临床疾病相关性等各方面的研究，近年来取得了重要进展，尤其是ASP与相关心血管疾病的关系值得肯定。

1 ASP与心血管疾病相关因素的研究

1.1 ASP与脂代谢 ASP主要通过与细胞表面的特异性受体结合发挥作用，促进脂肪细胞摄取血浆中的非酯化脂肪酸及葡萄糖，合成三酰甘油储存于脂肪细胞，其主要的生物学作用是促进脂肪细胞三酰甘油的合成、抑制脂解和刺激葡萄糖转运［1］。这种功能可以有效地降低餐后血浆中三酰甘油的水平，有利于机体能量的储存与利用。

正是由于这一功能，空腹血浆ASP水平可作为预测餐后三酰甘油和高非酯化脂肪酸清除速度和水平的敏感指标。脂肪酸纳入脂肪组织，经计算与ASP和脂肪组织的总量有直接的正相关性。ASP的含量与总胆固醇、低密度脂蛋白和三酰甘油呈正相关，与高密度脂蛋白呈负相关。

在刺激三酰甘油合成的过程中，ASP是第一个被证明在酶的基础上发挥效用的蛋白质。脂肪组织作为主要的三酰甘油贮存场，具有所有必要的酶体系，使非酯化脂肪酸转变成三酰甘油。ASP已被证实在人类和小鼠体内能明显地刺激皮肤成纤维细胞和脂肪细胞合成三酰甘油［2］。Yasruel 等［3］在 研究ASP对脂肪细胞特异的微粒体酶促反应过程中发现，ASP最大的功效是对二酰甘油酰基转移酶的影响。由ASP作用刺激产生的非酯化脂肪酸和三酰甘油的合成在脂肪细胞中平均增加了5倍，在成纤维细胞中增加了2～3倍。此外，分化的脂肪细胞与未分化的脂肪细胞相比，对ASP的反应也表现出了很大差异。研究表明在瘦弱或肥胖的缺乏ASP的小鼠中都存在餐后三酰甘油延迟清除的情况［3］。

1.2 ASP调节糖代谢 目前研究认为，新型脂源性激素ASP具有与胰岛素相似的生物学作用［4］。ASP促进了人类皮肤成纤维细胞和脂肪细胞内的葡萄糖转运。在三酰甘油合成过程中，ASP增长的最大速率与葡萄糖转运在Km曲线图上没有任何改变，这表明其作用于运载体的活动，而不是作用于携带底物的载体蛋白。在体外实验中，使用前脂肪细胞和脂肪细胞，在细胞分化过程中细胞对ASP更为敏感，且ASP刺激葡萄糖转运所需的半数有效量从2.3 μmmol/L减少到0.5 μmmol/L［5］。此外，在肌管中 ASP 对葡萄糖转运的影响也被证实，肌肉组织作为传统的胰岛素靶组织也对ASP产生应答。这一事实也说明了ASP在肌肉和脂肪组织的糖代谢中可能也发挥了重要作用。在葡萄糖转运方面，添加了ASP的细胞功效与添加了胰岛素的细胞功效相当，这表明两种激素是通过不同的机制来发挥作用的。ASP对于三酰甘油合成和葡萄糖转运的作用是独立于胰岛素存在的，即ASP是除胰岛素外可影响三酰甘油合成和葡萄糖转运的另一激素。

1.3 ASP抵抗状态与胰岛素抵抗 ASP抵抗参与了“脂毒性”——胰岛素抵抗/肥胖症的病理生理过程［6］。通常较高的ASP水平可导致较低的三酰甘油水平和脂肪堆积。然而，在心血管疾病、胰岛素抵抗、肥胖和高血脂中，血浆ASP和三酰甘油水平都上升，显示 ASP的活动减少，也称为 ASP抵抗［7-8］。ASP的合成能力、亲和力及ASP的应答能力是相互协调的。作为ASP的配体和ASP的受体两者都局限于脂肪细胞，两者任何一方的变化都会影响ASP生理应答［6］。糖尿病时血浆中ASP浓度会增加，在肥胖相关疾病中更是存在高空腹血浆ASP现象［9］。

高血压、冠心病、脑卒中、2型糖尿病、肥胖症等疾病的共同病理生理基础主要表现为细胞葡萄糖转运障碍，ASP抵抗状态的糖、脂代谢紊乱也参与了上述疾病的基础病理生理过程，ASP的前体C3是导致代谢失衡与胰岛素抵抗的重合标记。

2 ASP与心血管相关疾病的临床研究

2.1 冠心病和高血压患者血浆ASP的变化及相关性 不同类型的冠心病患者均存在不同程度的血脂紊乱［10］。已知ASP代谢途径功能障碍将会导致一系列脂质代谢紊乱，最终导致肥胖症、糖尿病和心血管疾病［11］。卢慧玲等［12］对冠心病患者包括稳定型、不稳定型心绞痛和心肌梗死患者进行研究发现，冠心病患者血浆ASP浓度与体质量指数(r=0.42)、总胆固醇(r=0.36)、三酰甘油(r=0.20)、低密度脂蛋白(r=0.31)、载脂蛋白 B100(r=0.45)呈正相关。冠心病患者存在明显的脂质代谢紊乱，总胆固醇、三酰甘油、低密度脂蛋白、载脂蛋白B100均显著高于正常对照组，而高密度脂蛋白明显低于正常对照组。另外，冠心病患者升高的血浆ASP水平与异常的血脂之间有密切的联系，其中与载脂蛋白B100和体质量指数相关性最突出。ASP主要来源于脂肪细胞，体质量指数高的个体总体脂肪组织增多，升高的ASP可能直接来源于增多的脂肪组织。目前已证实在冠心病患者中存在ASP的功能障碍，使ASP与其受体的结合减少，因而脂肪细胞对ASP的反应性下降，这样ASP功能不足导致ASP代偿性的分泌合成增加［13］。另外，ASP的功能异常使脂肪细胞的三酰甘油合成减少，大部分的非酯化脂肪酸和三酰甘油丰富的胆固醇微粒仍停留在循环中，然后被肝脏摄取，肝脏则针对增加的脂肪酸转运而增加合成和释放富含载脂蛋白B100的极低密度脂蛋白微粒，从而进一步引起脂代谢紊乱，导致冠心病的危险性增加［14］。

三酰甘油的延迟清除是冠心病患者的特点，体内缺乏ASP或其受体功能下降可能导致脂肪组织对三酰甘油的代谢和存储功能失调，这可能是由于非酯化脂肪酸在脂肪组织中低效率的吸收和存储造成的。ASP参与了冠心病患者脂质代谢紊乱的发生并发挥重要作用，因而血浆ASP水平可作为评估冠心病发病危险因素的又一项新指标。

既往研究表明［15］，高血压患者体内ASP水平含量是增加的，血浆ASP水平增加可能弥补下降的脂肪组织ASP受体，而由此带来的脂代谢紊乱也会增加人群高血压患病的风险。ASP前体C3的水平在高血压患者中也异常增高，相应的ASP前体C3在冠心病患者体内也增加，在脑卒中患者中也观察到高血浆ASP和高血浆三酰甘油等血脂代谢紊乱现象，提示ASP在心脑血管疾病中起重要作用［16］。

2.2 川崎病与ASP的变化及相关性 川崎病诊断主要依靠临床表现、实验室诊断和鉴别诊断指标。在川崎病发病早期尤其是不典型川崎病难与一般发热感染性疾病鉴别，及时的早期诊断和冲击治疗可明显降低冠状动脉损伤的发生率。川崎病的主要危险是其心脏并发症，一般来说，血管损伤愈重，冠状动脉扩张可能性愈大;内皮损伤越重，脂质代谢紊乱越重，ASP紊乱可能性越大。一项ASP与川崎病的研究表明［17］，川崎病急性期血浆ASP异常升高与载脂蛋白AⅠ呈负相关，并存在明显脂质代谢紊乱，血浆载脂蛋白AⅠ和高密度脂蛋白C浓度降低;急性期无论冠状动脉扩张与否，血浆ASP浓度均明显高于呼吸道感染伴发热组和正常对照组，能鉴别一般发热感染性疾病。血浆ASP水平与冠状动脉损伤的发生呈显著正相关，提示川崎病急性期血浆ASP升高可作为衡量川崎病冠状动脉损伤的敏感指标。由此推断，ASP可能成为早期诊断川崎病，特别是不典型川崎病的实验室敏感指标。在川崎病急性期血浆ASP参与其脂质代谢紊乱的发生，并能鉴别与一般发热感染性疾病，为川崎病早期诊断和血脂代谢紊乱机制探讨提供新的思路，并可能作为衡量川崎病和冠状动脉损伤的敏感性实验室指标。

2.3 对心血管疾病评估的价值 血浆ASP水平可作为脂质代谢检测的一种新指标，可对判断肥胖儿童未来发生心血管疾病危险度做出初步估价［18］。肥胖是体内脂肪过度积蓄，尤其是儿童期单纯性肥胖症常延伸至成人，导致心血管等疾病发病率增高。ASP具有促进脂肪酸酯化和三酰甘油合成的作用，与人类脂肪代谢密切相关。儿童肥胖症患者血浆ASP明显升高，并存在明显的脂质代谢紊乱，ASP与血脂之间有显著的相关性。此外，有肥胖家族史的儿童肥胖症患者血浆ASP、三酰甘油、胆固醇、载脂蛋白B水平均高于无肥胖家族史者，更容易发生脂质代谢紊乱，很可能是未来冠心病、高血压等疾病的高发人群［19］。

对高危儿童青少年进行血浆ASP水平检测，可为早期识别儿童糖脂代谢紊乱提供新思路，对未来发生的心血管疾病的预防和控制具有重要意义［20］。

3 结语

随着对ASP研究的不断深入，发现ASP与脂代谢关系密切，决定了它在心血管疾病发病中的重要地位。目前，ASP与高血压、心血管疾病的确切机制，与心血管疾病危险因素聚集状况以及与血浆瘦素、脂联素等其他脂肪激素水平的相互作用关系等问题有待深入的基础研究和大规模的临床研究。深入研究ASP的生物学功能及其在机体内代谢途径将有助于阐明冠心病患者发生脂质代谢紊乱的机制，为心血管疾病的防治提供新视野。

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