垂体柄阻断综合征的临床诊治

赵琳琳(综述)，王守俊(审校)

(郑州大学第一附属医院内分泌科，郑州450052)

垂体柄阻断综合征(pituitary stalk interruption syndrome，PSIS)是下丘脑分泌的激素不能通过垂体柄运送至垂体后叶，以及分泌的促垂体激素释放激素部分或完全无法通过垂体门脉系统作用于垂体前叶，使得垂体前叶激素缺乏所致的临床综合征［1］。PSIS发病率很低，国内有文献报道活产新生儿发病率为 1/10 000～1/4000［2］，国外相关文献报道出生率约为 0.5/10 万［3］。有研究报道PSIS男性发病率高于女性［1，4-5］，多无家族史［5］。最常见表现为生长激素缺乏症，可合并多种垂体前叶激素缺乏，垂体后叶功能多无受损。

1 发病机制

发病机制尚不完全清楚，目前多认为与围生期创伤、窒息史有关［1-6］，胎位异常(如臀先露、足先露等)可导致产程延长，胎儿头颅受产道挤压时间延长，颅内垂体柄可能被牵拉，使垂体柄过度移位而被鞍隔或者鞍背断裂;出生后窒息所致的低氧血症或低灌注也可能引起垂体柄及垂体前叶受损，导致体内多种激素缺乏［6］;也有发病遗传学假说认为与胚胎发育障碍有关［1，7-8］，致病基因仍然没有明确，这是由于目前PSIS患者很少进行基因测定及评价与该病的相关性。目前文献报道较多的与垂体发育相关的基因有:PROP1、POU1F1、HESX1、LHX4、SOX3、OTX2［9-12］。Fernandez-Rodriguez等［13］报道在26例确诊的垂体柄发育不全的患者中进行POUR1、HESX1、LHX4基因测定均未发现突变。也有文献报道基因片段17q21.31微缺失综合征有可能与 PSIS的发病相关［14］。另外，尚有报道一些非先天发病的患者系外伤所致［15-16］。

2 临床表现

PSIS的主要临床表现为垂体前叶功能减退症状，这是由于垂体柄是垂体门脉循环及下丘脑垂体束的必经之路，是联系下丘脑和垂体前后叶的纽带，垂体柄断裂、阙如或变细，使得下丘脑分泌的激素不能通过垂体柄运送至后叶、分泌的促垂体激素释放激素部分或完全无法通过垂体门脉系统，从而导致垂体发育不良及垂体激素缺乏。绝大多数患者仅表现为垂体前叶功能减退症状，而垂体后叶激素缺乏少见，这可能是因为断裂部位以上残留的神经分泌物质累积形成一个异位的垂体后叶，可以将下丘脑视上核和室旁核分泌的抗利尿激素输送到血液中起到代偿作用。当异位的垂体后叶代偿功能不足时，临床则表现出多饮、多尿的尿崩症状［17］，外伤引起的多垂体激素缺乏往往合并尿崩症，或者仅有尿崩症［15］。垂体前叶激素中生长激素缺乏最常见，所导致的骨龄落后、矮小身材往往是该病的首发表现，也是就诊的主要原因;且PSIS患者生长激素为永久性完全缺乏，一项对成年PSIS患者生长激素重新测定评估的研究发现，PSIS患者存在永久性生长激素缺乏［1，18］。其次为促性腺激素缺乏，主要表现为性器官发育不良、第二性征缺失，男性主要表现为隐睾症、小阴茎以及已达青春期年龄而无阴毛、胡须、喉结等第二性征;女性主要表现为幼稚外阴、原发性闭经及乳房不发育或发育不良［19］。促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)及促肾上腺皮质激素缺乏见于部分PSIS患者，TSH缺乏主要表现为垂体性甲状腺功能减退症，缺乏较轻者可表现为皮肤干燥、毛发稀少、怕冷无汗［2］，缺乏重者少见，主要出现智力低下，黏液性水肿;肾上腺功能减退程度较轻，症状不明显，临床上很少报道，往往在确诊该病后经检验发现。PSIS患儿有时会合并其他畸形，如合并胼胝体发育不全、面部畸形等［14］。

3 诊断

PSIS的诊断除具备上述临床表现外，还包括必要的辅助检查。近年来磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)在诊断PSIS方面起到了重要作用。鞍区MRI特征表现:①垂体柄横断、明显变细或显示不清;②垂体后叶异位及空泡蝶鞍;异位的垂体后叶是PSIS的特征性标志;③垂体体积小;此即MRI三联征［19-21］。其次为内分泌功能评价，生长激素测定包括生长激素激发试验，患者生长激素峰值一般低于10 μg/L;骨龄测定往往呈落后骨龄。垂体性腺轴测定主要包括性激素测定、人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotropin，HCG)兴奋试验，性激素测定一般为促性腺激素(包括黄体生成素、卵泡刺激素)和性激素(包括雌二醇、孕酮、睾酮)缺乏;促性腺激素释放激素(gonadotropin-releasing hormone，Gn-RH)兴奋试验和HCG兴奋试验分别用于了解垂体对下丘脑激素、性腺靶器官对垂体激素的反应强弱，以指导下一步治疗。垂体甲状腺轴功能通过测定TSH、游离三碘甲状腺原氨酸、游离四碘甲状腺原氨酸，总三碘甲状腺原氨酸、总四碘甲状腺原氨酸，该轴系受损时常表现在游离四碘甲状腺原氨酸低于正常而不伴TSH升高［22］。垂体肾上腺皮质轴功能测定主要包括促肾上腺皮质激素-皮质醇节律(08:00，16:00)及24 h尿游离皮质醇测定，该轴系受损时测定值一般均低于正常。当然，在医疗条件允许的情况下也可对PSIS患者进行基因测定，以进一步明确该病的发病机制。

4 治疗

PSIS是一种特殊的垂体功能减退症，其治疗原则也基本相同，即激素替代治疗。垂体的结构决定其功能，损伤的垂体已不能通过药物或手术使其恢复功能，对于确诊的PSIS患者，激素替代治疗为唯一有效的方法，而且激素的种类和剂量应该全面、合理［23］。在临床工作中，通过患者临床表现和垂体相关激素测定来制订具体的治疗方案。

PSIS最常见的临床表现为生长激素缺乏症，其治疗主要为重组人生长激素替代治疗，具体用法为每日0.1 U/kg 或每周0.5～0.7 U/kg，每晚睡前皮下注射，具体疗程根据患者实际身高及骨龄而异［23］，有文献报道PSIS患者采用生长激素替代治疗效果明显，尤其在治疗第1年［24］。其次为促性腺激素缺乏，由于发病年龄往往较小，多为青少年甚至婴幼儿，所以要综合考虑患者生殖器官发育、第二性征以及生殖能力等多方面。关于PSIS促性腺激素缺乏的治疗，目前文献少有报道。而单从这一轴系受损来看，与低促性腺性性腺功能减退症(hypogonadotropic hypogonadodism，HH)相似，都是垂体接收不到下丘脑GnRH脉冲式的刺激而使得促性腺激素(黄体生成素、卵泡刺激素)分泌不足引发的一系列性腺功能减退症状。故对于PSIS所致促性腺激素缺乏者，可参考HH的治疗。治疗目的首先是促进和维持第二性征和性功能，其次对于渴望生育患者恢复其生育能力。目前，临床尚缺乏规范的治疗指南，诸多文献报道的治疗方案不一。

首先来探讨男性患者，治疗开始年龄建议14岁，可先用雄激素治疗以解决患儿第二性征发育和获得性生活能力，若有生育要求则采用促性腺激素(卵泡刺激素/HCG或绝经期促性腺激素/HCG)联合治疗，使其恢复合成分泌雄激素功能的同时启动精子发育和成熟［25］。杨念钦等［26］曾提出，HH 患者联合使用HCG和卵泡刺激素治疗能促进第二性征发育，并可使部分睾丸恢复产生雄激素和生成精子功能，具体治疗方案为采用HCG 2000 U肌内注射，每周2次;卵泡刺激素75 U每周3次，联合肌内注射，连续用药至少3个月。也有多个文献提出联合应用HCG和绝经期妇女尿促性腺激素来治疗，具体方案为HCG 1500～2000 U，合用绝经期促性腺激素75 U肌内注射，每周2～3次，同时配合十一酸睾酮胶丸80 mg口服，每日2次，3个月为1个疗程［27］。要注意不宜过早行雄激素替代治疗，否则容易使部分患者失去睾丸恢复生精功能的机会［26-28］。近年来，GnRH脉冲治疗也在进行临床试用，使用便携式的程序可调式输液泵，每90分钟以脉冲形式进行皮下或静脉注射 GnRH(2～20 μg)，可诱导患者生成精子［29］，该种治疗方案效果报道不一，且价格比较昂贵。对于女性患者，治疗方案与男性大同小异，激素替代治疗分为雌激素和外源性GnRH脉冲，重组卵泡刺激素、黄体生成素释放激素类似物或HCG/人绝经促性腺激素治疗［24］。需要注意的是雌激素用量，要将其维持在正常生理浓度，避免各种不良反应［24］。

尽管PSIS与HH患者性腺轴受损的临床特征极为相似，医师在临床治疗中可以参考HH的治疗，但是具体的治疗方案及疗效仍有待进一步的临床观察和研究。

PSIS患者中若出现甲状腺轴和(或)肾上腺皮质轴受损，同样需要相应的激素替代治疗。有文献报道在青春发育期前，TSH缺乏者应用甲状腺素［3～5 μg/(kg·d)］，促肾上腺皮质激素缺乏，给予氢化可的松［6～17 mg/(m2·d)］［29］，青春发育期后，补充至成人正常水平即可，同时要定期检测甲状腺功能及肾上腺皮质功能调整药量。需要注意的是，对于继发性甲状腺功能减退及继发性肾上腺皮质功能减退的患者，应先使用盐皮质激素后使用甲状腺素，或者两者同时使用，不宜先使用甲状腺素后再使用盐皮质激素，以免诱发垂体前叶功能不全危象［30］。

5 结语

PSIS的发病机制可能与围生期创伤、缺氧和基因突变、胚胎发育障碍有关，临床表现的多样性由垂体激素缺乏种类及缺乏程度决定。诊断除依靠特殊的临床表现及内分泌评估外，鞍区MRI所示的垂体阙如或明显变细、垂体后叶异位、垂体前叶发育不良三联征成为确诊该病的重要手段。早期诊断、早期治疗效果较好，治疗主要为激素替代治疗。明确的基因学发病机制和规范的治疗方案有待进一步的临床研究与观察。

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