鼻咽癌放化综合治疗的研究进展

吴 芳(综述)，王仁生(审校)

(广西医科大学第一附属医院放疗科，南宁530021)

鼻咽癌是东南亚地区常见的头颈部恶性肿瘤之一，放射治疗是其首选和主要的治疗手段。随着新技术的不断运用，鼻咽癌放疗后5年总生存率得到提高，局部复发和远处转移仍是其治疗失败的主要原因［1］。鼻咽部位隐蔽，早期症状不明显，确诊患者中70%已为中晚期，这部分患者单纯放疗复发率及远处转移率均很高［2-4］。因此，采用放化综合治疗已成标准治疗，但综合治疗模式、化疗药物选择及组合等方面仍未达成共识。现就鼻咽癌放化综合治疗方面的研究进展予以综述。

1 放疗

1.1 常规放疗 以往研究报道鼻咽癌常规放疗后5年总生存率为30%～55%，近年来常规放疗的疗效有了显著提高。中国医学科学院肿瘤医院1990～1999年治疗的938例鼻咽癌，常规放疗后5年总生存率达到了76%，远远超出20世纪90年代以前的 41.4%［5］。中山大学肿瘤防治中心20世纪90年代后常规放疗治疗鼻咽癌的5年总生存率也高达78%，较90年代前的53.3%有了明显提高［6］。分析常规放疗疗效提高的原因主要有:①靶区准确性提高。采用CT模拟定位，参照磁共振成像进行靶区勾画，避免照射野设置不准确，并较好地保护了邻近正常组织。②照射时采用同一体位，摆位重复性强。③等中心照射技术。④设野改进。传统鼻咽癌放疗主要布野方式为双耳前野+颈前(后)野和垂直野，易造成靶区内剂量重叠或漏照及后组脑神经损伤。目前采用的面颈联合野把鼻咽、颅底、颈动脉鞘区、口咽和上颈淋巴结引流区视为一个连续的靶区设置于同一照射野内，遵从了全靶区照射原则，避免面颈分野造成剂量“热点”落在后组脑神经出颅点，从而提高了5年生存率，后组脑神经损伤发生率大大下降。

尽管如此，常规放疗技术由于受到周围重要组织器官耐受剂量的限制，靶区剂量难以提高，难以进一步提高鼻咽癌的局部控制率与生存率。长期生存的患者有不同程度的晚期不良反应，如口干、张口困难，脑、脊髓放射损伤等［7］。因此，如何保证肿瘤靶区得到足够照射剂量的同时，更好地保护周围正常组织器官，成为提高疗效、改善患者生活质量的关键。

1.2 适形放射治疗 适形放射治疗是使高剂量区分布形状在三维方向上与病变(靶区)的形状一致，包括三维适形放疗、调强适形放疗(intensity modulated radiation therapy，IMRT)。多个剂量学研究已经证实IMRT较常规二维放疗、三维适形放疗具有更佳的剂量学优势，从而在提高局控率的同时减少放射损伤，改善患者生存质量［8-9］。赵充等［10］报道 419 例鼻咽癌患者接受IMRT的长期随访结果，5年局部控制率、区域控制率和无远处转移率分别为92.7%、95.8%和85.5%，5年无瘤生存率、疾病特异生存率和总生存率分别为76.3%、84.4%和83.3%。正常组织的脑干、脊髓及视交叉的平均剂量分别为47.6、39.9、29.7 Gy，左、右视神经为 35.0、35.1 Gy，左、右腮腺为 36.8、37.3 Gy，左、右颞颌关节为 35.2、35.4 Gy，均明显低于其耐受剂量。Fang 等［11］研究结果显示，IMRT组3年局控率、无远处转移生存率和总生存率分别为84.2%、82.6%和85.4%，与三维适形放疗组(84.8%、76.7%和 81.7%)比较差异无统计学意义。采用欧洲癌症研究与治疗组织生活质量测评量表评价放疗后3个月IMRT组患者总体生存质量、疲乏、味觉/嗅觉、口腔干燥和感觉恢复情况明显优于三维适形放疗组患者。这一结果证明了IMRT有助于改善鼻咽癌患者在放疗后急性不良反应恢复期的生存质量。以上结果证实IMRT治疗鼻咽癌取得了较好疗效，远处转移则成为其治疗失败的最主要模式。

2 放化综合治疗

2.1 新辅助化疗 新辅助化疗优点:①放疗前肿瘤血供良好，有利于化疗药物作用于肿瘤部位。②患者营养状况良好，对化疗有良好的耐受性和敏感性。③减轻肿瘤负荷，增强放疗敏感性。④有效杀灭远处组织器官的亚临床转移灶。

虽然理论上新辅助化疗有诸多优势，但结合前瞻性临床随机研究和较大宗病例的回顾性研究结果来看，新辅助化疗主要提高了T晚期和N晚期患者局部区域控制率，在远期疗效方面能否提高总生存仍有争议［12］。Chua等［13］对亚太临床肿瘤协作组试验和广州试验(Ma等［14］报道)进行合并分析，结果显示新辅助化疗5年局部区域失败率和远处转移率分别下降了18.3%和13.3%，不能提高5年总生存率。Hui等［15］研究显示新辅助化疗在生存方面获益，其3年总生存率较对照组高(94.1%vs 67.7%)。Garden［16］认为新辅助化疗可能有效控制远处微转移灶，可在暂不适宜行放疗的晚期患者中立即使用，并认为新辅助化疗的有效率是预测患者预后的有效指标。

2.2 同期放化疗 同期放化疗应用的理论基础是:①化疗使肿瘤细胞同步化，增加肿瘤放疗敏感性。②化疗可抑制肿瘤放疗后亚致死损伤和潜在致死损伤修复。③直接杀灭肿瘤细胞。④化疗有放疗协同作用，杀灭亚临床转移灶的潜在优势。

Chan等［17］分析了前瞻性研究Ⅲ期结果显示，5年总生存率同期放化疗组较单纯放疗组高(58.6%vs 70.3%)。进行亚组分析后发现在T3～4期患者中，同期放化疗组总生存率亦明显提高，因此认为同期放化疗是治疗局部晚期鼻咽癌的一种有前景的治疗方案。Zhang等［18］进行的Ⅲ期临床试验显示，同期放化疗较单纯常规放疗可显著提高Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者的2年总生存率、无复发生存率和无远处转移生存率(100%vs 77%，96%vs 83%，92%vs 80%)。

尽管最佳化疗方案和用药方式尚未确定，但同期放化疗在提高局部晚期鼻咽癌局部控制率、无瘤生存率、无转移生存率等方面显示了其增益作用。

2.3 辅助化疗 辅助化疗主要是为了消除放疗后局部残存肿瘤细胞和远处转移的亚临床灶，防止局部复发，减少远处转移，以期提高生存率。目前辅助化疗大多是与同期放化疗联合应用，单纯研究辅助化疗的随机临床试验并不多，故其单独的作用无法明确。1988年，Rossi等［19］进行了一项多中心随机对照临床试验，随访4年，辅助化疗组与单放组相比无病生存(57.7%vs 55.8%)和总生存(58.5%vs 67.3%)无明显获益。2002 年，Chi等［20］进行的一项Ⅲ期临床试验显示辅助化疗组与单放组5年生存率为 60.5% 和 54.5%，无复发生存率为 49.5% 和54.4%，差异无统计学意义。该研究还指出辅助化疗组患者依从性较低，且化疗致死率较高。

由于辅助化疗在大多数临床试验中均未能显示出生存方面的获益，且经过放疗后患者营养状态及免疫功能低下，对辅助化疗依从性较差，治疗相关病死率较高，目前辅助化疗多作为在其他综合治疗基础上进一步控制远处转移的辅助措施。

2.4 化疗方案 多年来，氟尿嘧啶联合顺铂方案一直被认为是治疗鼻咽癌较为有效的化疗方案，有效率为40%～60%，可作为鼻咽癌联合化疗基本方案［21］。通过改变用药剂量、强度及与放疗的组合方式等的客观有效率始终未有更大突破，已进入到瓶颈期。近年来，众多学者开始采用一些新的化疗药物(如紫杉醇、多西他赛和吉西他滨等)治疗鼻咽癌，取得了较好的近期疗效。马静静等［22］比较多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶、顺铂+氟尿嘧啶(PF)方案诱导化疗联合同期放化疗治疗局部晚期鼻咽癌的近期疗效及不良反应，结果表明多西他赛+顺铂+氟尿嘧啶组较PF不良反应轻度增加，不影响患者完成治疗，近期缓解率高(100%vs 95.9%)。

邓颖等［23］采用奈达铂替代顺铂与紫杉醇联合同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌，结果显示两组近期疗效差异无统计学意义，不良反应显示奈达铂组与顺铂组相比白细胞减少的发生率(50.0% vs 86.7%)、贫血发生率(17.9%vs 53.3%)、恶心呕吐的发生率(14.3%vs 93.3%)、体质量下降(＞10%)的发生率(28.6%vs 66.7%)均降低。招丽蓉等［24］评价PF、多西紫杉醇+顺铂+氟尿嘧啶(DPF)、吉西他滨+顺铂(GP)和紫杉醇+卡铂(TC)4种方案治疗晚期和复发转移鼻咽癌的近期疗效及不良反应，结果显示DPF方案、GP方案有效率与PF方案相比差异有统计学意义。GP、TC方案的Ⅲ～Ⅳ度白细胞下降发生率与PF方案比较差异无统计学意义，DPF方案与PF方案比较差异有统计学意义。4组方案恶心呕吐的发生率均无统计学意义。因此，认为DPF、GP、TC方案均是治疗晚期及复发、转移鼻咽癌可供选择的化疗方案。Ma等［25］对两个Meta分析和6个随机试验数据进行分析，结果显示放疗配合铂类或优福定等药物同步或辅助化疗治疗局部晚期鼻咽癌可有生存获益。对含铂类化疗后转移的患者，使用新的化疗药物(如吉西他滨和紫杉醇后)可提高有效率且可耐受。Leong等［26］采用紫杉醇+卡铂+吉西他滨的联合化疗方案治疗转移鼻咽癌的Ⅱ期试验，总有效率为78%，中位生存18.6个月，显示紫杉醇+卡铂+吉西他滨的联合化疗是一个有前景的治疗转移鼻咽癌的方案。

3 小结

鼻咽癌是一种以放射治疗为主要治疗手段的肿瘤。IMRT是精确放疗发展的主要方向，在提高鼻咽癌局控率的同时，能较好地保护周围正常组织器官。远处转移仍然是鼻咽癌治疗失败主要模式之一。目前对局部晚期鼻咽癌采用放化综合治疗已有共识。同期放化疗在大多数Ⅲ期临床试验中得到肯定，并逐渐上升到“标准治疗”地位。新辅助化疗和辅助化疗是否提高生存率尚无定论，有待于大规模的随机对照研究。含铂方案是目前最有效的组合方案，但药物剂量、组合及周期没有形成标准，有待临床随机试验来进一步明确。

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