胆道损伤后再狭窄的治疗及其进展

张正川

胆道外科手术治疗失误造成的损害及其预后有时难以估测，即便是有着较丰富腹部外科经验的医师，在亲自遇见高位或肝门部胆管损伤时，也会不知何故而为，更不知如何处理为好。从外科事业的发展中也不难看出胆道并发症始终是腹部外科的一大难题。本文主要就胆道损伤后狭窄的治疗及其进展作一简要综述。

1 胆道损伤后狭窄的主要治疗

之前临床上对胆管损伤后狭窄的预防和治疗的常见方法主要有:对胆道损伤的早期手术修补吻合、对疤痕狭窄处整形后胆肠吻合、用T型管支撑或用普通支架等。但术后的再狭窄给患者带来反复的痛苦和高昂的治疗费用。

1.1 胆道损伤的早期手术修补吻合 胆管损伤的修复方式主要为损伤处的缝合修补、胆管壁缺损小的对端吻合及缺损大的胆肠吻合术。此外，近些年来又有利用附近组织瓣的替代修复术，如胆囊颈管瓣、带血管蒂的胃壁瓣、空肠壁瓣及脐静脉等的修补，鉴于它能保留奥狄扩约肌的功能而受到青睐，并已取得近期的良好效果，但运用的指征尚未统一，也缺乏长时间的随访。

1.2 对疤痕狭窄处整形后胆肠吻合 损伤性胆管狭窄的外科处理远比结石性狭窄困难，术后再狭窄率高。胆管空肠黏膜对黏膜无创细线间断一层吻合［1］，并放置T管支撑6～9个月以上。范围小、瘢痕少的环状狭窄，可行狭窄切开整形后T管支撑引流术，支撑管应保留半年以上。但损伤性胆管狭窄大多范围大、瘢痕多，单纯T管支撑远期效果不佳。高位胆管损伤后反复胆管炎，管壁增厚，肝内胆管不扩张或形成炎性胆管硬化改变，是损伤性胆管狭窄治疗中最难处理的情况［2］。胆道内支撑的时间较长，目前国产的乳胶管和T型管均达不到胆道内支撑的应有要求，提高损伤性胆管狭窄的远期疗效仍是当前未能解决的难题。对于因外科治疗失误而导致的良性胆管狭窄，至今仍达不到较满意的治愈率，临床上常会遇见仅因胆囊切除后胆管损伤而最终导致胆汁性肝硬化，门静脉高压，肝功能衰竭等严重并发症的患者。

1.3 普通支架治疗 普通支架作为一种近年来新兴的介入技术而应用于临床。治疗良性胆道梗阻已有10多年历史。在许多医院由于良性胆管狭窄行普通支架置入后，反复出现胆管炎、寒战、发热的患者。术中发现支架完全闭塞，且难于取出，而取出支架后见胆管壁已被破坏，胆道修复及重新建立极其困难。由于正常胆道Oddi括约肌的机械作用，以及肝脏每天分泌的800～1000 ml胆汁的冲刷作用，正常人的胆道系统基本处于无菌状态［3］。胆肠吻合术后的患者，或胆管下端置入支架失去括约肌的保护，细菌易于返流入胆道而引起感染，使支架内胆石形成。有人在电镜下观察发现，引起支架阻塞的胆石样物质是由细菌、游离胆色素、蛋白质和无定型物质组成，形态类似胆色素结石［4］。网眼金属支架阻塞早期可由于支架置入胆管内膨胀后的弹性力量，致使正常胆管上皮压迫坏死，上皮与上皮下基质水肿，使胆管内细菌感染。黏膜破碎以及胆汁淤积因素使胆石形成支架腔阻塞。术中可以见到胆管内皮破坏，肉芽生成，金属网丝嵌入胆管壁内，使支架不能移动，术中只能剪断金属网后将金属丝逐一拔出。有文献报道，普通支架置入良性胆道后两周，即可被表面的胆道细胞所覆盖，成为一种接近生理结构支架。所以良性胆道疾病不适合置入普通支架。

图1

1.4 肝门胆管十二指肠端端大口吻合、十二指肠球部与十二指肠三段端侧同步吻合术 针对良性高位胆管狭窄，彭其芳等［5］设计了一种新的手术方式:肝门胆管十二指肠端端大口吻合、十二指肠球部与十二指肠三段端侧同步吻合术。手术如图1所示。此法符合生理，恢复胃肠道的连续性，采用的是十二指肠球部与十二指肠三段吻合，不易发生吻合口溃疡，且无胆管空肠Roux-Y的空肠盲袢。同时，采用同步吻合保证了十二指肠球部与三段吻合口没有张力，同时也减少了返流性胆管炎发生的机会，不失为治疗良性高位胆管狭窄，可供选择的、疗效较好的手术方法之一。尤其适用于胆管巨大缺损和远端胆管包括Oddi括约肌毁损，无法采用生物瓣胆管修复的患者。但远期疗效仍不确定。

以上治疗方法，对胆道损伤后狭窄的远期疗效均不理想，所以现国内外均在寻求一种能治疗和预防良性胆管狭窄的有效方法。

2 放射性元素预防良性管道再狭窄的研究

过去多年基础、临床研究所积累的关于放射性元素对良性管道狭窄研究信息因以下几个原因值得注意。

2.1 Teirstein［6］等用192Ir支架治疗血管狭窄取得有效进展以来，对放射性支架的研究是目前国内外研究的热点。一些研究证实辐射所致DNA链断裂可导致p53蛋白积聚，使细胞发生周期阻滞，细胞分裂受抑制或停止，这样可提供充分的时间促使受损的DNA得以修复，并以凋亡的方式除掉DNA受损严重的细胞。而PCNA与细胞周期相关，在DNA复制和核苷酸切除修复过程中发挥重要作用，与细胞增殖有关［7］。电离辐射后p53基因可通过干扰PCNA和DNA载体结合而影响其功能［8］。电离辐射可激活p53基因，使其功能增强，PCNA功能降低，从而促进平滑肌细胞凋亡，抑制平滑肌细胞增殖。

2.2 胆管损伤后创面的伤口收缩是组织修复正常的和必需的过程。但组织增生和收缩过度可导致瘢痕挛缩引起胆管狭窄。近年来逐渐认识到肌成纤维细胞(MFB)与瘢痕挛缩关系密切［9］。MFB是一种在超微结构上兼成纤维细胞和平滑肌细胞两者特征的非典型的成纤维细胞。其结构上的特征性表现为细胞内富含微丝，微丝主要由SMA构成［10］。MFB的收缩只与SMA的含量有关，SMA为MFB的重要标志。肌动蛋白、肌球蛋白及Ca2+形成一个细胞内的收缩系统，当外界刺激因素存在时，收缩系统就会发生强烈而持久的收缩［11］，从而使整个创面组织增生、瘢痕挛缩。胆管内放射引起MFB凋亡，MFB凋亡增加导致SMA表达下降，减轻胆道愈合过程中的瘢痕挛缩并造成管腔狭窄。

2.3 许多实验表明，电离辐射可以引起机体多种组织细胞凋亡，32P能够诱发体外培养的平滑肌细胞凋亡［12］。电离辐射不仅能够抑制平滑肌细胞的分裂增殖，而且能够诱导平滑肌细胞的凋亡。其在预防胆管再狭窄的过程中，诱导胆管平滑肌细胞凋亡可能是重要的机理。这种凋亡的机制目前认为主要有两种。一种传统观点认为放射诱导DNA双链断裂是放射诱发细胞凋亡的最重要的原因［13］。另一种观点认为放射可诱导多种细胞一系列基因表达或使另一些基因表达下调和关闭。并通过细胞膜信号-靶系统激活，使细胞发生凋亡，信号转导是基因水平上的调控转录过程，涉及许多基因的参与。现在已知的细胞内与凋亡有关的基因可分为两大类:存活基因和致死基因。Bcl-2是迄今研究得最深入和广泛的凋亡调控基因之一。Bcl-2高表达能抑制多种因素诱导的细胞凋亡，提示Bcl-2可能参与凋亡的信号途径的最后步骤的调节［14］。它是一种膜结合蛋白，主要分布于核膜、内质网膜和线粒体外膜，是肯定的细胞凋亡的负向调节基因，激活时可抑制放射等因素诱导的细胞凋亡。Fas系统与细胞凋亡存在明确关系。有研究表明，射线照射诱发小鼠神经祖细胞凋亡过程中，Fas基因表达明显升高的小鼠细胞凋亡率也明显升高，且是Fas基因先表达升高，而后出现明显的细胞凋亡［15］。Fas系统调节细胞凋亡的机制及过程为:电离辐射导致DNA损伤，从而激活Fas系统表达，Fas基因启动凋亡信号，通过神经鞘磷酯酶的活化使神经鞘磷酯分解，产生神经酰胺，从而激活一系列神经酰胺依赖性蛋白激酶，启动细胞内磷酸化过程，最终导致DNA降解及细胞凋亡。Oshimi等［16］的研究表明，Fas系统与其单抗结合后Ca2+内流，胞质内Ca2+浓度升高可直接激活依赖Ca2+/Mg2+的内源性核酸酶，从而导致DNA裂解、染色质固缩而使细胞凋亡。体内外实验都证实，辐射可上调细胞内Fas的表达［17］。

以上研究表明放射性支架将来有可能是治疗良性胆管狭窄的有效方法。但目前仍存在以下问题:

(1)放射性支架对良性胆管狭窄的远期疗效仍无明确定论。

(2)胆管下端置入支架失去括约肌的保护，细菌易于返流入胆道而引起感染，使支架内胆石形成，置入、取出支架对胆道的损伤亦易再狭窄;理想的解决方法是研究可吸收支架。

［1］Roslyn JJ，Binns GS，Hughes EF，et al.Open cholecystectomy.Acontemporary analysis of 42 474 patients.Ann Surg，2008，218:129-137.

［2］Strasberg SM，Hertl M，Soper NJ.An analysis of the problems of biliary injury during laparoscopic cholecystectomy.Am Coll Surg，2005，180:101-125.

［3］Adamsen S，Hansen OH，Funch-JensenP，et al.Bile duct injury during laparoscopic cholecystecotmy:a prospective nationwide series.Am Coll Surg，2007，184:571-578.

［4］Speer AG，Cotton PB，Rode J，et al.Biliary stent blockage wit hbacterial biofilm.A light and elect ron microscopy study.Ann In2tern Med，2008，108:546-553.

［5］彭其芳，冉瑞图.一种治疗良性高位胆管狭窄的新手术方式.肝胆胰外科杂志，2000，12:113-114.

［6］Makarevich AV，Sirotkin AV，Rafay J.Comparison of effects of protein kinase A，mitogen-activated protein kinase，and cyclin-dependent kinase blockers on rabbit ovarian granulosa cell functions.Horm Metab Res，2010，42(13):936-43.

［7］St-Supery V，Tahiri Y，Sampalis J，et al.Wound Healing Assessment:Does the Ideal Methodology for a Research Setting Exist?Ann Plast Surg，2011，16.［Epub ahead of print］.

［8］高沁怡，何贵金.对103Pd支架预防胆道再狭窄的实验研究.中华核医学杂志，2004，12:369-370.

［9］Li YL.The study in the mechanism of scar contracture and the process of biological treatment.Foreign Medical Sciences，Trauma and the Basic Problems of Surgery Section，2007，18:371-379.

［10］Arora PD，Mecullorch AG.Dependence of collagen remodeling on a smooth muscle actin expression by fibroblasts.Cell Physiol，2009，159:161-175.

［11］Tanaka J，Watanabe T，Nakamura N，et al.Morphological and biochemical analyses of contractile proteins(actin，myosin caldesmen and tropomyosis)in normal and transformed cells.J Cell Sci，2003，104:595-606.

［12］Serruys PW，Kay IP.Ⅰlike the candy，Ⅰhate the wrapper the 32Pradioactive stent.Circulation，2009;101，(1):332-338.

［13］Mognato M，Girardi C，Fabris S，et al.DNA repair in modeled microgravity:doudle strand break rejoining activity in human lymphocytes irradiated with gamma-rays.loop organization and DNA fragmentation during radiation-induced apoptosis in human lymphocytes.Mutat Res.2009 Apr 26;663(1-2):32-9.Epub 2009 Jan 17.

［14］Adams JM，Kelly PN，Dakic A，et al.Role of"cancer stem cells"and cell survival in tumor development and maintenance.Cold Spring Harb Symp Quant Biol，2008，73:451-9.

［15］Semont，-A;Nowak，-E-B;Silva-Lages，-C;et al.Involvement of p53 and Fas/CD95 in murine neural progenitor cell response to ionizing irradiation.Oncogene，2004 Nov 4;23(52):8497-8508.

［16］Oshimi Y，Miyazaki S.Fas antigen-mediated DNA f ragmentationand apoptotic 2005，154:599-609.

［17］Shim JS，Kwon YY，Han YS，et al.Inhibitory effect of panduratin A on UV-induced activation of mitogen-activated protein kinases(MAPKs)in dermal fibroblast cells.Planta Med，2008，74(12):1446-50.