辛伐他汀在老年高血脂患者中的群体药动学研究

章 袁，朱立勤，刘 晶，王 浩，孙秀娟

（1.天津医科大学第一中心临床学院，天津300192；2.天津市民政局老年病医院，天津 300110）

辛伐他汀在老年高血脂患者中的群体药动学研究

章 袁1＊，朱立勤1#，刘 晶1，王 浩1，孙秀娟2

（1.天津医科大学第一中心临床学院，天津300192；2.天津市民政局老年病医院，天津 300110）

目的：考察老年高血脂患者口服辛伐他汀的药动学模型，为临床制订个体化给药方案提供参考。方法：以30例服用辛伐他汀降血脂的老年高血脂患者为研究对象，于服药前与服药后20、62 d 3个时间点采血，以高效液相色谱（HPLC）法测定血药浓度，以生化法测定肌酐（Cr）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）等实验室检查指标；运用非线性混合效应模型（NONMEM）建立辛伐他汀的药动学模型；考察年龄、体重、肌酐清除率（CLcr）、ALT和AST等对药动学参数的影响，并以Bootstrap法进行模型验证。结果：本研究建立了口服辛伐他汀一级吸收和消除的一房室群体药动学模型；年龄、体重、CLcr等因素加入模型之后，基本模型并未改变（P＞0.05）。辛伐他汀表观清除率和表观分布容积的群体典型值分别为1 020 L·h－1和2 350 L。结论：本研究建立了老年高血脂患者口服辛伐他汀的群体药动学模型，为临床合理使用该药提供了依据。

辛伐他汀；老年患者；高血脂；群体药动学

辛伐他汀为新型调血脂药，属于3-羟基3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-COA）还原酶抑制剂[1，2]，目前在临床上广泛用于高脂血症、冠心病等的治疗[3～5]。辛伐他汀为前体药物，在人体内的血药浓度低[6]，口服生物利用度为5%[7]；口服吸收后对肝脏有高度选择性，通过细胞色素P450酶（CYP）3A4代谢，大部分在肝脏进行首关吸收。其主要作用在肝脏，随后经胆汁排泄。虽然国内、外有文献[8～12]报道了辛伐他汀的药动学特点，但由于种族差异等原因，国外的研究结果并不能直接应用于中国人群；而国内研究的对象大多数是年轻的健康受试者。为此，本研究采用非线性混合效应模型（NONMEM）法对30例老年高血脂患者的辛伐他汀数据进行考察，建立群体药动学模型，为老年患者合理使用该药物提供参考。

1 材料

1.1 仪器

岛津LC-10AVP高效液相色谱仪，包括LC-10AVP输液泵、SPD-10AVP紫外检测器、ANASTAR色谱工作站（日本岛津公司）；NONMEM软件VersionⅥ，Level 1.1（Globomax Corp MD，USA）。

1.2 试药

辛伐他汀片（浙江海正药业集团有限公司，规格：每片20 mg，批号：091208）；内标洛伐他汀（中国食品药品检定研究院，批号：090402，含量≥99.4%）；乙腈为色谱纯，其他试剂均为分析纯。

2 方法

2.1 研究对象

本文以2009年10月－2010年10月天津市民政局老年病医院老年高脂血症患者30例作为研究对象。

2.2 方法学验证

2.2.1 色谱条件：色谱柱：Kromasil C18柱（250 mm×4.6 mm，5µm）；流动相：乙腈-水（60∶40）；紫外检测波长：237 nm；柱温：室温；流速：1.0 mL·min－1；灵敏度：0.002AUFS；进样量：20µL。

2.2.2 血浆样品预处理：血浆样品室温自然解冻后，精密吸取血浆样品0.5 mL，置离心管中，再精密加入内标供试液（200 ng·mL－1洛伐他汀）0.5 mL，置于涡旋混合器上充分混匀5 min，用高速离心机（13 000 r·min－1）离心5 min，取出上清液，置于60℃水浴上用氮气吹干，用100µL流动相复溶后，高速离心，取上清液20µL进样。

2.2.3 血浆标准曲线的制备：精密吸取空白血浆500µL，置于具塞刻度试管中，分别精密加入辛伐他汀贮备液（40µg·mL－1）适量，再精密加入内标供试液（200 ng·mL－1洛伐他汀）500µL，制成浓度为5、10、50、100、200、500、1 000 ng·mL－1的系列标准血样，按照“2.2.2”项下方法操作，进样。以辛伐他汀与洛伐他汀的峰面积比（Y）对辛伐他汀浓度（X）进行直线回归，得血浆标准曲线。

2.3 给药方法与血样采集

给予30例患者口服辛伐他汀片20 mg（qn，20：00），然后分别在服药前（0 d）与服药后第20天（20 d）、第62天（62 d）晨8：00时在空腹患者右侧肘正中静脉取血（抽血时间5 s，取血量3 mL），注入含1 mol·L－1磷酸二氢钠0.5 mL的肝素试管中。将患者血样置B320A型离心机离心（3 000 r·min－1）10 min，取血浆1 mL，置于－20℃条件下保存，待测。

2.4 群体药动学模型的建立

2.4.1 基础药动学模型：本研究以NONMEM法进行模拟，根据文献[10]选择一级吸收和消除的一房室开放模型对数据进行拟合。

2.4.2 固定效应模型：采用逐步回归法建立群体药动学模型，考察年龄（Age）、性别（Gender）、体重（Weight）、肌酐清除率（CLcr）等固定效应对药动学参数的影响。若将某一个相关因素引入模型后目标函数（OFV）的下降值＞3.8，表示该因素的加入使模型拟合优度显著改善（χ2，df＝1，P＜0.05），模型中保留该因素；再在此基础上引入下一因素。将有显著性影响者保留在模型中，建立全量回归模型。从全量回归模型中每次剔除一个固定效应因素，以考察因素存在的必要性。此时用更严格的统计学标准进行检验（χ2，df＝1，P＜0.01）。若OFV增加值＞7.88，则该因素的存在具有极显著意义，应该留在模型中，否则应从模型中剔除，得到最终回归模型。

2.4.3 统计学模型：个体间变异模型和残差模型分别用加法模型、乘法模型和指数模型进行拟合，取函数目标值和变异值最小的模型为最终统计学模型。残差指个体间变异以外的变异，包括取样、分析方法、模型等造成的误差。

2.4.4 模型的验证：Bootstrap是一种数据重采样技术。该法依据样本经验分布，对总体的分布形式不作任何假定，且能充分利用样本提供的信息，1999年被美国FDA推荐作为群体药动学模型的验证方法[13]。一次Bootstrap的基本过程是从n个观察值中有放回的随机抽样n个观察值，组成一个新样本，然后求算模型的参数值[14]。本研究采用500次Bootstrap对最终模型进行验证，对验证成功所得的参数进行统计学计算，得到的最终模型参数平均值和95%的置信区间（CI）与最终模型的群体参数进行比较。

3 结果

3.1 患者基本资料

研究对象的Age、Sex、Weight等个体资料以及CLcr、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）实验室检查指标详见表1。

表1 30例老年患者统计学资料Tab 1 Demographic information of 30 elderly patients

3.2 HPLC法测定血药浓度结果

辛伐他汀和内标洛伐他汀保留时间分别为8.9 min和6.7 min，最低检测浓度为2 ng·mL－1；标准曲线方程为Y＝0.004 6X+0.122（r＝0.999 7），检测浓度在5～1 000 ng·mL－1之间线性关系良好；低、中、高（10、100、500 ng·mL－1）3种浓度的方法回收率分别为（92.52±0.02）%、（100.95±0.03）%、（100.52±0.03）%；日内RSD值分别为0.84%、2.04%、1.31%，日间RSD值分别为0.40%、0.34%、3.33%；重复性RSD值为0.69%。

3.3 药动学模型的建立

因为本研究缺少口服吸收相的血药数据且样本量少，故参考文献[15]报道的口服吸收系数1.3 h－1，同时尝试用0.2～3 h－1对模型进行拟合。结果当Ka值为0.8 h－1时模型稳定，所以固定Ka的值为0.8 h－1。

实验考察了不同误差模型对数据的拟合优度，结果表明当个体间随机效应和残留随机效应皆为加法模型时（见式①、式②）拟合效果最好。

θi是第i个个体的药动学参数，θ是该参数的群体典型值，ηi是该参数个体值与群体值之间的差异（即参数的个体间变异），符合以0为中心、方差为ω2的正态分布。Cobs为观察值，Cpred为模型预测值，εij表示残留随机效应中的加和型误差，符合均值为0、方差为σ12的正态分布。

将Age、Weight、CLcr、ALT、AST作为协变量加入模型中考察对结果的影响。当上述固定效应按ΔOFV从大到小有序递加后，各固定效应对CL/F及V/F均无显著影响（P＞0.05）。最终将基础模型作为最终模型，药动学参数见表2。

表2 辛伐他汀药动学参数及Bootstrap验证结果Tab 2 Pharmacokinetic parameters of simvastatin and results of Bootstrap validation

3.4 最终模型的评价

绘制最终模型的个体预测值与观测值散点图（见图1），评价拟合结果。由图1可知，个体预测值与观测值有较好的相关性，趋势线同对角线接近，模型能很好地拟合观测值。绘制最终模型个体加权残差（IWRE）与个体预测值散点图（见图2）。由图2可知，IWRE值绝大部分分布于±2之间，均匀分布于坐标上下两侧，未见特别异常的点，模型拟合效果理想。

图1 浓度观测值对模型个体预测值的散点图Fig 1 Scatter plots of observed simvastatin concentration vs.individual predictiveconcentration（IPRED）

图2 个体加权残差对模型个体预测值的散点图Fig 2 Scatter plots of individual weighted residual（IWRE）vs.individual predictiveconcentration（IPRED）

3.5 模型验证结果

Bootstrap内部验证结果显示，500次Bootstrap中，418次成功运行，成功率为83.6%，获得的参数均值与最终模型参数比较差异无显著性。最终模型参数值在418组Bootstrap相应参数值的95%CI中，证明模型稳定可靠。

4 讨论

针对临床特殊患者的药动学研究表明，不同患者人群对于药物的体内处置过程存在很大差异，临床用药过程中需要全面地了解这些特征才能保证药物的安全、有效。因此，针对临床特殊患者的药动学研究就显得尤其重要。目前辛伐他汀在老年高血脂患者中广泛应用，本研究针对此类患者探讨药物体内处置规律具有临床适用性，可提供可靠的药物体内药动学特征，促进合理安全用药，减少不良反应的发生。

本研究结果显示，辛伐他汀在老年高血脂患者体内的CL/F的群体典型值为1 020 L·h－1，与欧阳冬生等[16]报道的辛伐他汀在10名健康男性受试者体内的CL/F值为2 170 L·h－1相比明显下降，与O’Brien SG等[17]报道的辛伐他汀在中老年患者体内的CL/F值为2 000 L·h－1相比较为一致，均比年轻受试者低。本研究中老年患者表观分布容积V/F的群体典型值为2 350 L，与文献报道[16]的3 116 L有差别，明显低于文献报道，说明临床患者中的老年人群的辛伐他汀药动学特点与健康年轻受试者有区别。因此，在临床给药中需要特别注意，不能仅仅依靠健康人的药动学数据来进行给药方案的制订。

鉴于本研究中老年患者的自身因素、试验条件等方面的限制，试验病例数相对较少，缺乏更多样本的数据支持；同时，老年患者自身生理机能的退化，合并症较多，身体条件虚弱，因此试验取血点仅限于3个。如能增加样本含量和取血点，并进一步完善血药浓度及血脂等各项指标数据，将有助于建立更完善的老年患者药动学模型。

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Population Pharmacokinetics Research of Simvastatin in Elderly Patients with Hyperlipidemia

ZHANG Yuan，ZHU Li-qin，LIU Jing，WANG Hao
（The First Central Clinical College of Tianjin Medical University，Tianjin 300192，China）
SUN Xiu-juan
（Geriatric Hospital，Civil Affairs Bureau of Tianjin，Tianjin 300110，China）

OBJECTIVE：To explore the pharmacokinetics（PK）model of oral simvastatin in elderly patients with hyperlipidemia and provide reference for individualized medication scheme in clinical practice.METHODS：30 elderly patients with hyperlipidemia，who were orally administered with simvastatin，were enrolled in this study.Blood samples were collected before medication，and 20 days and 62 days after medication.The plasma concentration was determined by HPLC.The laboratory parameters，such as Cr，ALT，AST，and so on，were determined by biochemical method.Nonlinear mixed effect modeling（NONMEM）was employed to establish the PK model of simvastatin.The effects of age，body weight，CLcr，ALT，AST on parameters of PK were estimated.The final PK model was validated by Bootstrap method.RESULTS：A one-compartment model with first-order absorption and elimination was built.The model，which fixed effects were added into，did not improve the basic model（P＞0.05）.The typical population values of apparent clearance and apparent volume were：1 020 L·h－1and 2 350 L respectively.CONCLUSION：The PK model of oral simvastatin in elderly patients with hyperlipidemia has been established in the study，to provide reference for rational use of simvastatin in the clinic.

Simvastatin；Elderly patients；Hyperlipidemia；Population pharmacokinetics

R969.1

A

1001-0408（2012）46-4360-04

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.15

2012-06-04

2012-08-24）

＊副主任药师。研究方向：临床药学。电话：0595-22277279。E-mail：lin-zhiqiang@163.com