盐酸吡格列酮对高血压病伴胰岛素抵抗患者的降压及肾保护作用的研究

张华山 郭春霞 陈威

盐酸吡格列酮对高血压病伴胰岛素抵抗患者的降压及肾保护作用的研究

张华山 郭春霞 陈威

目的研究盐酸吡格列酮对高血压患者伴胰岛素抵抗的肾脏保护作用。方法 将于2010年10月至2012年08月于我院确诊为高血压病，同时合并胰岛素抵抗的患者83例，随机分为两组，治疗组41例，给予厄贝沙坦+盐酸吡格列酮，对照组42例给予厄贝沙坦+二甲双胍。治疗前及治疗3个月后分别测定血压、空腹血糖(FPG)、空腹胰岛素(InS)、MA及CysC。结果两组患者治疗后血压均有明显下降，治疗组下降幅度超过对照组，P＜0.01;两组MA及CysC均有显著下降，达到统计学差异，其中治疗组比对照组下降更明显，P＜0.01;治疗组的胰岛素水平下降，胰岛素抵抗指数下降，达到统计学差异，P＜0.01，对照组的胰岛素水平改变无显著性差异。结论对于高血压并胰岛素抵抗患者，盐酸吡格列酮能够改善胰岛素抵抗、降低血压、减轻肾脏早期损害。

盐酸吡格列酮;高血压;胰岛素抵抗

2012年5月16日发布的2012年世界卫生统计，全球有30%的成年人患有高血压;由此引发的高血压肾病发生率明显增加，自然人群中的年发病率为98-198/100万人口，因此加强对高血压的控制迫在眉睫。同时胰岛素抵抗(insulin sistance，IR)是心血管疾病的独立危险因素，与原发性高血压的发生、发展以及预后有密切的关系，因此治疗高血压病应该关注药物对IR的影响［1］。高血压可导致肾脏损害，早期表现为尿微量白蛋白(MA)及胱抑素C(CysC)的增加，同时胰岛素抵抗是MA及CysC增加的独立危险因子。厄贝沙坦是一种新型的血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，在降低血压的同时能够能够减轻高血压患者的早期肾脏损害，而吡格列酮是改善胰岛素抵抗的常用药物，能改善胰岛素的敏感性，减轻lR。本研究将二者联用，目的在于探讨厄贝沙坦联合吡格列酮治疗高血压伴IR患者的肾脏保护作用，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 研究对象为2010年10月至2012年8月于我院门诊或住院患者。入选标准：①符合《中国高血压防治指南》制定的原发性高血压的诊断标准［2］;②经口服葡萄糖耐量试验及胰岛素释放试验证实存在胰岛素抵抗［3］。排除标准：①继发性高血压;②糖尿病、肾上腺疾病、胰腺疾病及其他内分泌疾病;③肝、肾功能异常;④入院或就诊时已使用厄贝沙坦或比格列酮及类似药物。共入选患者83例，其中男48例，女35例，年龄(49±10)岁。随机分为治疗组和对照组，治疗组41例，对照组42例。治疗组：男26例。女15例;年龄(50±9)岁;高血压病病程(7±1)年;收缩压(162±14)mm Hg(1 mm Hg=0.133 kpa)，舒张压(96 ±5)mm Hg。对照组：男26例，女16例;年龄(48±9)岁;高血压病病程(8±1)年;收缩压(160 ±13)mm Hg，舒张压(97±6)mm Hg，两组在性别、年龄、高血压病程、血压、血糖、胰岛素水平、MA及CysC方面差异无统计学意义.具有可比性。

1.2 治疗方法 治疗组给予盐酸吡格列酮15 mg/d+厄贝沙坦150 mg/d，对照组给予厄贝沙坦150 mg/d，两组均于治疗3个月后比较疗效。

1.3 试剂和仪器 仪器与试剂日立717 0全自动生化分析仪;上海医疗设备厂出产的台式血压计(沪000281号)，胱抑素C、尿mALB检测试剂盒及配套的标准液和质控品由宁波瑞源生物科技有限公司生产。

1.4 实验方法 血压测定方法：所有患者均采用坐位，情绪稳定，排空膀胱，30 min内禁止吸烟或饮咖啡，休息15～30 min后开始测量，测量右上臂血压，取三次测量的平均值记录。

所有待测对象均于22：00后禁饮禁食，次晨6时空腹肘静脉采血，空腹血糖采用葡萄糖氧化酶法，胰岛素采用放射免疫分析法;2 h内常规分离血清检测血清CysC;留取晨尿10 ml，2000rpm l离心 10 min，取上清液检测尿 mALB。

1.4 观察指标 观察两组治疗前后血压、空腹血糖、胰岛素水平、MA及CysC的变化，并计算胰岛素抵抗指数，胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FBG X FINS/22.5，取其自然对数。同时观察患者在治疗过程中有无出现不良反应。

1.5 统计学方法 全部数据均经用SPSS 13.0统计软件分析，计算各组均数±标准差(±s)表示，组间差异的显著性用两独立样本的t检验;以P＜0.05为差异有显著性的界限。

2 结果

2.1 两组降压疗效比较

表1 两组治疗前后降压幅度的比较(x ± s，mm Hg)

组与对照组治疗后及比较 表示

2.2 两组治疗前后血糖、胰岛素水平、胰岛素敏抵抗指数比较(见表2)

表2 两组治疗前后化验指标的比较(±s)

表2 两组治疗前后化验指标的比较(±s)

注：FPG是空腹血糖，InS是空腹胰岛素，HOMA-IR是胰岛素抵抗指数;★示本组治疗前后数据比较，P＜0.01;★★示治疗组与对照组治疗后比较，P＜0.01

检验项目 治疗组对照组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后FPG(mmol/L) 7.1±0.6 5.3±0.5★★★7.1±0.7 7.0±0.6 InS(m IU/L) 10.5±1.7 8.0±0.9★★★ 10.4±1.6 10.2±1.5 HOMA-IR 4.56±0.29 3.56±0.15★★★4.55±0.31 4.51±0.32

2.3 两组治疗前后尿微量白蛋白、胱抑素C的水平

表3 两组治疗前后尿微量白蛋白(MA)及胱抑素C(CysC)水平的比较(±s)

表3 两组治疗前后尿微量白蛋白(MA)及胱抑素C(CysC)水平的比较(±s)

注：MA代表尿微量白蛋白，CysC代表胱抑素C，★示本组治疗前后数据比较，P＜0.01;★★示治疗组与对照组治疗后比较，P＜0.01

检验项目 治疗组对照组治疗前 治疗后 治疗前 治疗后MA(mg/L) 32.18±4.08 23.52±3.62★★★ 31.43±0.7 27.86±3.93★CysC(mg/L) 1.51±0.67 1.15±0.42★★★ 1.49±0.66 1.33±0.54★

3 讨论

大量研究证实，高血压病患者较普遍存在胰岛素抵抗。IR是糖尿病和心血管疾病共同的病理基础［4］。IR是指外周靶组织对内源性和外源性胰岛素的敏感性和反应性降低，导致正常量的胰岛素产生低于正常的生理效应，常与高胰岛素血症并存［5］。因此，高血压的治疗除了常规降压外，如果能够同时改善胰岛素抵抗，可减轻由于高胰岛素血症导致的水钠潴留、交感神经兴奋性增加等异常情况，切断其导致高血压的发病环节，在对高血压的治疗方面起到对因治疗。

高血压患者由于长期高血压通过肾血流动力学异常，血管内皮激发的细胞炎症因子作用，可导致肾血管硬化，促进肾动脉粥样硬化，导致肾组织缺血性改变;肾脏作为高血压损害的主要靶器官之一，其损害的程度与高血压的严重程度、病程长短密切相关。高血压肾损害以早期发现、早期诊断、早期治疗作为提高治愈率和改善预后的关键，如能早期诊断，对治疗有重大意义。

微量白蛋白尿(microalbuminuria，MA)是指尿常规检查尿蛋白阴性，但用放射免疫或酶免疫等敏感方法检测其排出量增多，即24h尿白蛋白总量为30300 mg，或尿白蛋白排出率为 20200μg/min，或随机尿白蛋白/肌酐比率为30300ug/mg。越来越多的研究表明：MA与导致心血管疾病的危险因素共存。高血压由于肾脏血流动力学异常，导致肾脏损害，尿蛋白的排泄增加，其中微量白蛋白尿出现在肾脏损害的早期，较尿常规检查尿蛋白阳性更为敏感，是衡量高血压早期肾脏损害的敏感指标之一。

CysC作为一种小分子蛋白，是一种半胱氨酸蛋白酶抑制剂，所有有核细胞都能产生。其无组织学特性，易经肾小球滤过，再由近曲小管吸收并迅速分解代谢，其产生速率恒定，不受年龄、性别、炎性反应和体质量指数的影响，与肾小球滤过功能具有良好的相关性，且在血尿素肌酐正常就已升高，是评价肾功能早期损害的灵敏标记物［6］。因此，CysC可作为判断高血压肾损害早期的辅助诊断指标之一。

盐酸比格列酮是噻唑烷二酮类药物，是体内过氧化体增殖物激活受体Y(PPAR y)高亲和力的配体，能够增加胰岛素敏感性、降低IR，在临床上已经广泛用于糖尿病的治疗，并且有效调控血糖、血脂，其保护肾脏的作用机制可能有：①通过激活即ARy影响参与糖代谢的关键酶和蛋白基因的表达，使引起胰岛素抵抗的有关细胞因子减少，从而改善胰岛素抵抗和高胰岛素血症;②促进肾小球基底膜中带负电荷的富含硫酸乙酞肝素的蛋白多糖合成，使滤过屏障负电荷增加，减少蛋白滤过，抑制系膜细胞和基质增生，通过减轻肾皮质内皮素一内皮型一氧化氮合酶平衡异常，保护肾血管内皮功能，并改善血管内皮细胞内分泌功能;③通过降低甘油三酯、抗高血压、改善炎症和动脉粥样硬化而起到保护肾脏的作用。

本研究结果显示，两组患者治疗前后血压有明显下降，治疗组患者血压下降程度比对照组更为明显，达到统计学差异，P＜0.05;在胰岛素抵抗指数的对比上，治疗组治疗前后有显著下降，而对照组下降不明显;治疗组比对照组胰岛素抵抗指数有明显下降，达到统计学差异，P＜0.01;同时与高血压病预后相关相关的尿微量白蛋白、胱抑素C在两组也有显著下降，在治疗组下降较对照组更为明显，统计学分析示P＜0.01。上述结果提示在改善胰岛素敏感性、降压、减轻高血压早期肾脏损害等方面，联合应用胰岛素增敏剂比单用常规降压药物有着更为显著的优越性。

［1］HDuston MC，13asile J，Bastermann WH，et al.Addressing the global cardiovascular risk of hypertension.dyslipidamia and insulin resistance in the southeastern United States.Am J Med Sei。2005。329(6)：276-291.

［2］华琦.解读《中国高血压防治指南＞(2005年修订版)(一)高血压诊疗新进展.中国心血管病研究杂志，2006，4(2)：85-88.

［3］Yokoyama H，Efnoto M，Fujiwara S，et al.Quantitative insulin sensitivity check index of homestasismodel assessrment are useful indexes of insulin resistance in type 2 diabetic patients with wide range of fasting plasma glucose.JClin Endocrinol Metab，2004，89(3)：1481-1484.

［4］Lebovitz HE.Insulin resistance-a common link between type 2 diabetes and cardiovascular disease.Diabetes Obes Metab，2006，8(3)：237-249.

［5］Vitale C，M∞azzi G，VolterraniM，et a1.Metabolic syndrome.Minerva Med，2006，97(3)：219-229.

［6］Stevens LA，Coresh J，Schmid CH，et al.Estimating GFR using serum cystatin C alone and in combination with serum ereatinine：a pooled analysis of 3418 individuals with CKD.Am JKidney Dis，2008，51(3)：395-406.

264300 山东荣成市人民医院心内科(张华山);威海市妇女儿童医院(郭春霞 陈威)