灰兜巴提取物胶囊剂成型工艺研究

谢庆君 符美燕 谢清春 陈燕忠

灰兜巴提取物胶囊剂成型工艺研究

谢庆君 符美燕 谢清春 陈燕忠

目的研究灰兜巴胶囊制剂的成型工艺。方法以休止角和吸湿性为考察指标，优选灰兜巴提取物冻干品的胶囊成型工艺，根据民间剂量及灰兜巴提取物冻干品制成的颗粒堆密度确定胶囊号及胶囊装量。结果采用干法制粒，选用0号胶囊，每粒装0.20 g。结论该制剂符合胶囊剂要求，为大生产提供可靠依据。

灰兜巴;胶囊剂;成型工艺

灰兜巴(又名闭口袋、灰蔸巴)是在海拔1200多米以上的老茶树林里的一种洞穴红蜘蛛所分泌的丝为原料而筑成的巢穴。主治糖尿病，强效降糖。灰兜巴被誉为峨眉山治疗糖尿病的优良偏方。其有“仙山灵药”、“糖尿病克星”和“天然纯绿色的大自然珍宝”的美誉［1-3］。

灰兜巴为民间偏方，以汤剂形式使用，煎煮麻烦，口服体积大，使用、携带不便，不适应现代用药的需要。根据本方的功能主治，其用药的对象为糖尿病患者，从便于携带和长期服用角度考虑，宜制成固体制剂。因此选择将灰兜巴粗提取物制成胶囊剂。

1 仪器与材料

BS224S电子分析天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司)，JJ2000型电子天平(常熟市双杰测试仪器厂)，78X-2型片剂四用测定仪(上海黄海药检仪器厂)，ZP19旋转式压片机(上海天马制药机械厂)。灰兜巴提取物冻干品(广东药学院药物研究所自制)，无水乙醇(分析纯，广州化学试剂厂)，其他化学试剂为分析纯。

2 方法和结果

2.1 灰兜巴提取物冻干品粉体学性状 灰兜巴粗提取物冻干品呈棉絮状，密度小，流动性差，不宜直接用于灌装胶囊。将灰兜巴粗提取物冻干品絮状物过30目筛得到的粉末休止角平均值为55.0°，大于40°，流动性不好，不能满足胶囊剂生产的需求，所以在进行胶囊剂成型工艺研究时考虑将粉末制粒或者加入辅料后再制粒以增加药物颗粒的流动性。

2.2 制粒方法的选择 制粒方法有湿法制粒和干法制粒。

2.2.1 湿法制粒 根据灰兜巴提取物冻干品的溶解性能，湿法制粒时选择乙醇作为润湿剂。将灰兜巴提取物冻干品絮状物过30目筛所得的药物粉末，分别以70%、80%、90%、95%、100%的乙醇作为润湿剂，考察其制粒难易程度、颗粒状况，结果见表1，以90%乙醇浓度为润湿剂所制颗粒较好，流动性也较好。

表1 不同浓度的乙醇的制粒情况

2.2.2 干法制粒 将灰兜巴提取物冻干品絮状物过30目筛后于60℃烘2 h，置于含硅胶的干燥器中储存备用。设计5个处方，处方1不加任何辅料，处方2加入10%磷酸氢钙、处方3加入20%磷酸氢钙、处方4加入10%磷酸氢钙和0.5%硬脂酸镁、处方5加入10%磷酸氢钙和1.0%硬脂酸镁，混匀过筛，采用压片制备方法制成胚片，然后破碎，过筛，即得不同处方的颗粒状药粉。结果均制粒容易，细粉少，休止角分别为 31.8°、32.0°、32.8°、33.2°和 32.8°，流动性均较好。

比较湿法制粒和干法制粒的颗粒情况，由于湿法制粒法还需要考察乙醇的用量和颗粒的干燥温度，而且考虑到本课题灰兜巴粗提取物的提取方法采用了水提醇沉法，最终乙醇调至的浓度为80%，若采用90%乙醇制粒，最终可能会影响有效成分的性质和含量的均匀度。干法制粒的简单，设计的5个处方颗粒流动性均较好，故将干法制粒法作为灰兜巴提取物冻干品的制粒方法。

2.3 干法制粒各处方吸湿性 将2.2.2项下设计的干法制粒5个处方分别置于25℃下硫酸铵饱和溶液中(相对湿度80%)，考察处方的吸湿性，结果不论加辅料还是不加辅料，其吸湿量均于24 h后达到平衡，最大吸湿量分别为12.96%、11.57%、10.33%、11.79%和11.73%，各处方吸湿量并无较大差异，考虑到加入辅料对质量检查时多糖含量测定有干扰及不加辅料制得的颗粒流动性同样较好，因此本品不加辅料直接将灰兜巴提取物冻干品通过干法制粒，而从生产环境和包装材料上解决吸湿问题。

2.4 颗粒临界相对湿度测度 将制备好的颗粒置于25℃一系不同相对湿度的饱和蒸汽中，定时称重直至吸湿平衡。结果见图1，随相对湿度增大，颗粒状药粉的吸湿率升高，由作图法得到的临界相对湿度为75%，因此，在实际生产条件下，生产环境的相对湿度必须控制在75%以下。

图1 灰兜巴粗提取物冻干品颗粒状药粉的吸湿平衡曲线

2.5 胶囊规格选择 灰兜巴民间使用量为1天1个处方量50 g，而提取物平均冻干品率为1.20%，1处方量可得冻干品0.60 g，分为一天3次每次1粒，则每粒胶囊需装0.20 g。根据量筒法测定的灰兜巴粗取物冻干品通过干法制粒得到颗粒平均堆密度为0.3494 g/ml计算，需要胶囊的装填体积达到0.57 ml，这与0号胶囊体积相当接近，因此选用0号胶囊装填本品。

2.6 灰兜巴提取物胶囊剂的质量检查 按确定好的成型工艺条件制备三批灰兜巴胶囊，并按照2010年《中国药典》一部附录IL胶囊剂规定的检查项目和方法对3批样品以水分含量、装量差异、崩解时限为考察指标，进行质量检查综合分析评价，结果见表2，均符合药典胶囊剂的质量要求。

表2 3批样品的制备及质量检查结果

3 讨论与结论

3.1 辅料的选择 在成型工艺研究前期工作中，研究了稀释剂和润滑剂对药物含量测定的影响及其程度。考察的稀释剂中，若灰兜巴粗提取物冻干品粉末中加入20%的辅料，则其对样品含量测定的影响程度由大到小顺序排列为：蔗糖＞乳糖＞碳酸钙＞药用淀粉＞微晶纤维素＞甘露醇＞微粉硅胶＞磷酸氢钙。磷酸氢钙辅料影响较小，可考虑将其作为灰兜巴粗提取物冻干品片剂或胶囊剂的稀释剂。

3.2 剂型的选择 本部分预试验了将不加辅料和加不同辅料的灰兜巴粗提取物冻干品粉末状药粉压制成片剂，不加辅料直接粉末压片出现裂片，且易掉粉;加辅料的粉末状药粉压片虽然片剂没裂片，而且不易掉粉，但是进行崩解试验时崩解时限远远超过1 h，不加辅料的裂片崩解时限也不符合药典的规定。因此选择硬胶囊剂作为本品的剂型。

3.3 成品的制备 考虑到颗粒制粒情况、操作时间和质量控制等问题，不采用湿法制粒法，而采用干法制粒压片法作为灰兜巴粗提取物冻干品的制粒制备方法。结果表明，不加任何辅料直接通过干法压片制粒，得到的颗粒状药粉的平均休止角为31.8°，小于40°，流动性较好，可用于工业化生产。在进行制粒、装胶囊及包装时，应控制相对湿度在药物颗粒临界相对湿度75%以下，以避免颗粒吸湿太多而影响胶囊质量。

［1］伍艳，田淑琴，朱俊安.藏药灰兜巴化学成分的系统预实验.西南民族大学学报：自然科学版，2009(5)：1017.

［2］赵劲航，田淑琴.中药复方灰兜巴对糖尿病治疗作用研究.西南民族大学学报：自然科学版，2008，34(6)：1186.

［3］刘艳，逯家辉，郑丹，等.灰蔸芭多糖的超声波提取条件优化及其降血糖作用.吉林大学学报：工学版，2009(S1)：360.

2010年广东省社会发展领域科技计划项目(项目编号：粤科函社字20101096号-30)

510263 广州市妇女儿童医疗中心(谢庆君);广州白云山制药股份有限公司/白云山何济公制药厂(符美燕);广东药学院药物研究所(谢清春 陈燕忠)

谢清春 Email：xieqchun@163.com