依达拉奉治疗病毒性心肌炎心力衰竭的研究

戴 闽，刘 静，罗彩东

氧自由基（oxygen free radicals，OFR）在病毒性心肌炎（VMS）的过氧化损害中起重要作用［1］，OFR可作用于生物膜中多不饱和脂肪酸引发脂质过氧化反应，损伤细胞膜，导致心力衰竭。依达拉奉（edaravone，3-甲基-1-苯基-2-吡唑啉-5-酮）是一种新型氧自由基清除剂［2］，该药能高效清除病变部位氧自由基，因此应用于VMS的心力衰竭防治应具有很大潜力。本研究旨在观察依达拉奉对VMS的抗氧化治疗作用，探讨其机制，为临床寻找VMS心力衰竭治疗的可行方法提供参考。

1 资料与方法

1.1 病例选择 2008年10月-2011年6月就诊患者，入选条件：发病1周内；肌钙蛋白T（cTnT）阳性；特异型柯萨奇B病毒（CVB）IgM阳性，符合1999年全国心肌炎心肌病专题研讨会提出的成人急性心肌炎诊断参考标准，年龄21.32岁±4.61岁。排除标准：心源性休克；严重肝、肾功能不全；入院前1月内有使用抗氧化剂（维生素C、辅酶Q10及依达拉奉等）史者。

1.2 材料与指标测定 依达拉奉注射液（10mg／5mL）由先声药业提供（国药准字H20031342）；辅酶Q10注射液（5mg／250 mL）由西南药业提供（国药准字H10061135）；丙二醛（malondi-aldehyde，MDA）、超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）试剂盒均购于南京建成生物工程研究所。cTnT测试仪测算cTnT浓度；硫代巴比妥酸（TBA）法测算MDA活性；黄嘌呤氧化酶法测算SOD活力；微粒子酶免疫分析法（MEIA）测定脑利钠肽（BNP）；Vivid7心脏彩超仪测定左室射血分数（LVEF）。

1.3 药物干预及实验分组 本研究程序符合人体实验伦理标准，所有患者均需签署知情同意书。入院后诊断为VMS的患者按计算机产生的随机序号分为观察组（21例）及对照组（20例），经统计学分析，两组患者间平均年龄、性别比（男／女）、cT-nT值和CVBIgM滴度无统计学意义。两组均常规给予卧床休息，利巴韦林抗病毒感染、依那普利抗心室重构（有干咳症状者换用厄贝沙坦），有水钠潴留者给予利尿剂治疗。观察组给予静脉依达拉奉50mg／d治疗；对照组给予静脉辅酶Q10 5mg／d，疗程7d。

1.4 监测指标 所有患者治疗前检测血清SOD、MDA、cTnT及BNP；测定LVEF；评定心功能纽约心脏病学会（NYHA）分级，治疗7d后复查。试验结束后对两组患者平均年龄、性别比（男／女）、入院cTnT值和CVBIgM滴度等基本情况进行比较。

1.5 统计学处理 计量资料以均数±标准差（x±s）表示，应用SPSS15.0统计软件分析，组间两两比较应用t检验。

2 结 果

2.1 控制心力衰竭的效果（见表1） 观察组入选21例，对照组入选20例。治疗前两组患者心功能分级（NYHA）、LVEF和BNP无统计学意义。治疗后观察组NYHA平均分级较对照组下降（P＜0.05），LVEF较对照组上升（P＜0.05），BNP较对照组下降（P＜0.01）。

表1 两组VMS患者心力衰竭指标比较（x±s）

2.2 抗氧化治疗的效果（见表2） 观察组SOD活性上升高于对照组（P＜0.05）；MDA下降高于对照组（P＜0.05）。

表2 两组VMS患者生化指标差值比较（x±s）

3 讨 论

VMS的发病过程中，中性粒细胞吞噬微生物致耗能代谢增加，产生大量氧自由基，同时免疫反应过程中产生的抗体复合物、补体等可促进吞噬细胞产生OFR。而机体清除自由基和抑制自由基反应的酶系统，如SOD、谷胱甘肽过氧化物酶（GSHPX）等无法迅速清除大量堆积的OFR，从而导致心肌过氧化损伤［3］。

当心肌细胞处于氧化应激时，可造成心肌细胞肌质网Ca2＋渗漏，肌浆内钙离子浓度升高，兴奋收缩耦联受损，心肌收缩能力下降，从而导致心力衰竭。其机制为心肌细胞处于氧化应激化时，肌质网上的主要Ca2＋释放通道阿诺碱受体2（Ryanodine receptor2，RyR2）与阻止其开放的FK-506结合蛋白（FK506 binding protein，FKBP）12.6分离，导致Ca2＋渗漏。故应用抗氧化剂清除OFR以治疗VMS心力衰竭应有一定的疗效［4］。

近年临床治疗VMS的抗氧化剂主要包括维生素C、黄芪及其提取物［5，6］和辅酶 Q10［7］等。依达拉奉作为一种新型自由基清除剂除抑制花生四烯酸酯氧合酶途径外［8］，尚能有效清除羟自由基（·OH）［9］，故具有比传统抗氧化剂更强的抑制过氧化损伤作用。已有动物实验发现人为诱导狗心衰模型［10］，其对照组心肌细胞肌质网结合FKBP12.6的RyR2的数量明显减少，Ca2＋渗漏明显，而经依达拉奉保护治疗则无此情况，均未发展为心衰，故考虑依达拉奉通过抑制氧化应激，保持RyR2构象而达到防止左室重构和心力衰竭的目的。

本实验以辅酶Q10作为对比剂，选择机体内脂质过氧化的终产物MDA反映过氧化程度、SOD活性反映机体清除OFR的能力，研究证实依达拉奉对VMS患者恢复SOD活性、降低MDA疗效优于辅酶Q10，能够明显改善VMS患者心力衰竭，从而为临床治疗心肌炎心力衰竭开拓了新的治疗理论和方法，为依达拉奉在临床的应用提供了新的依据。

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