脓毒症治疗：“拿来主义”行不通——访解放军总医院第一附属医院林洪远教授

文图/《中国医药导报》记者 刘志学

脓毒症治疗：“拿来主义”行不通
——访解放军总医院第一附属医院林洪远教授

文图/《中国医药导报》记者 刘志学

林洪远教授近照

今年年初，国内多家媒体发布了一条行业资讯：“我国军队医学专家找到对脓毒症早期干预新方法”。在这条不到1000字的新闻消息中，简要报道了解放军总医院第一附属医院林洪远教授和姚咏明教授在严重脓毒症治疗中，在国内外率先采用新的免疫调理治疗方法，即联合应用广谱炎症抑制剂乌司他丁和免疫增强剂α1胸腺肽进行干预获得进展。经全国21家医院临床多中心、随机、对照试验证明，该治疗策略能够明显降低严重脓毒症患者28天及90天病死率。这项成果作为“烧创伤后免疫功能紊乱与严重脓毒症的基础和临床研究”临床重要创新点之一，先后获得了2009年中华医学科技一等奖和2010年国家科技进步二等奖。

日前，在青岛召开了“非特异性抗炎治疗百名专家研讨会”，来自中国、日本和韩国的重症医学、外科学、麻醉学、急诊医学等临床学科的百余名专家与会，对急性胰腺炎、器官移植、体外循环、脓毒症等涉及全身炎症反应的疾病或病理状态进行了深入的讨论，并就乌司他丁对其治疗的经验和价值进行了交流。会后，本刊记者对林洪远教授做了专访。

在采访林洪远教授之前，记者曾从另一位医学专家那里了解到，林洪远教授 “是全国顶尖级的危重病医学专家之一，特别是在外科疾病导致的脓毒症和多脏器功能障碍方面，有着很深的造诣”。记者见到林洪远教授时，已经距青岛会议结束数日。他说，青岛会议后，他又连续参加了成都和长沙的两个学术会议。在记者提及业内专家对他的赞誉时，林洪远教授连连摆手并坦言：在许多方面自己奉行的是“拿来主义”，但脓毒症免疫调理治疗“拿来主义”行不通，才迫使自己不得不付出更多的努力和思考。况且自己的老师盛志勇院士数十年都在致力于脓毒症的治疗和研究，做学生的当然不可懈怠，所以相当程度上是被巨人“推着走”，仅此而已。他还诚恳地表示，在脓毒症治疗问题上，无论国内外学者，目前差距都不大，都在摸索中，基本处在同一起跑线上，只是关注度和认识深度有所不同。

采访话题就从脓毒症问题开始了。

脓毒症的临床治疗十分困难

记者：我们知道，脓毒症治疗和研究是当前重症医学最关注的热点问题。为此，2002年国际业界发表了《巴塞罗那宣言》，并同时启动了“拯救脓毒症战役”。10年来，学术界对脓毒症的基础和临床研究如火如荼，为什么会如此重视脓毒症问题呢？

林教授：因为脓毒症是当前导致重症患者死亡的最重要原因，且几十年来脓毒症的病死率始终没有实质性改善。上世纪末美国一篇流调报告显示，脓毒症发病率约占人口总数的3‰，平均病死率约40%，而且发病率还在以年10%以上的速度递增，所以脓毒症病例数和死亡人数都在增加，在严重威胁到人类健康的同时，也给社会资源带来极大负担，这是现代社会不可接受、医学界感到汗颜的。

记者：近年业界对脓毒症治疗研究做了哪些工作，进展如何？

林教授：自2002年以后，业界确实把大量精力和资源投入到拯救脓毒症战役中，覆盖了脓毒症基础和临床的各个方面。千例以上大样本的临床多中心RCT研究已经成为常态，脓毒症议题也已成为各类重症医学会议的主题。基于本世纪初几项高质量的研究所展示的积极结果，SSC曾经预言并表示争取在5年内降低脓毒症病死率25%。但迄今10年过去了，虽然有学者认为将指南各项治疗措施捆绑执行（即所谓“bundle”治疗）能够降低病死率，但“仁者见仁、智者见智”。要知道，支撑当年SSC信心和两版指南基础的这几项重要研究在后来不断被诟病，纷纷落马，如今已所剩无几。在这种情况下，脓毒症总体疗效是否真的有改善确实难说，至少当年SSC的目标是落空的，足见脓毒症治疗的艰巨性远比人们当初预想的要大。

记者：为什么脓毒症的治疗会如此困难？

林教授：原因很多，最主要的是对脓毒症的发病机制还缺乏全面了解，甚至一些可能错误的认识还在束缚人们的头脑。其次，即便认识到的问题，临床上也未必能获得有效干预的着力点，像血流分布紊乱、细胞病性缺氧等。还有，并发脓毒症的疾病是个大杂烩，原发病的预后本身就不同，这也给最终疗效评价带来很大麻烦。这里我仅就脓毒症发病机制谈些个人认识。

脓毒症发病机制最初被认为是感染细菌的毒素所致，后来又被认为是被机体应对感染所释放的促炎细胞素所驱动，即过度的全身炎症反应。再到后来，已故的美国学者Bone提出了“代偿性抗炎症反应综合征（CARS）”并明确指出，除了全身炎症反应以外，脓毒症还存在免疫抑制或免疫麻痹问题，还将其归咎于机体抗炎机制优势。这一假说影响已近20年之久，至今仍是人们认识脓毒症发生机制的主流。对机制的认识决定了人们的治疗策略，从细菌毒素到CARS假说，临床曾经尝试使用过专门针对内毒素的单克隆抗体；使用过以拮抗促炎细胞素为导向的特异的抗炎治疗；也使用过包括γ干扰素、单核细胞或粒细胞克隆刺激因子（CSF）等促炎细胞素在内免疫刺激剂，但所有这些治疗研究或是失败，或是仅在特殊病例显示有限的作用，基本上被认为是不成功的。这里，有必要对CARS假说多说两句。该假说虽然恰当地指出了脓毒症存在免疫抑制问题，但我认为，它将抗炎/促炎机制当作“跷跷板”般的论述，认为脓毒症中促炎与抗炎机制是相互制衡、彼消我长的关系，且脓毒症就是两者失衡的结果是将脓毒症的发病机制过于简单化和理想化了。如果这么简单，脓毒症就好治疗了，因为无论增强或削弱促炎或抗炎细胞素，当今都不难做到。实际上，在CARS假说问世近20年间，它从来没有被基础或临床研究确切证实过，也鲜见依此理念治疗获得成功的报告，说明存在重大缺陷。

记者：您对此是如何认识的呢？

我最早质疑CARS假说的合理性是来自我们自身的一项治疗研究。在该研究中，我们对一组严重创伤和大手术后合并脓毒症并发生严重免疫抑制的患者（HLA-DR/CD14+＜30%）使用胸腺五肽治疗，目的是用免疫增强剂恢复HLA-DR/CD14+并观察其与预后的关系。结果显示，HLA-DR/CD14+与预后关系确实非常密切，存活患者伴有HLA-DR/CD14+明显和大幅度上升，提示他们的免疫功能得到恢复。但对细胞素变化的分析结果却出乎我们的预料，存活患者的促炎细胞素不但没有出现如CARS假说所提示的应该升高，反而明显下降；相反，HLA-DR/CD14+没有明显恢复且死亡的患者，促炎细胞素却呈持续升高的趋势；而抗炎细胞素在两组患者均无显著变化。显然，这种免疫功能和细胞素的变化是无法用CARS假说解释的，这促使我们对脓毒症发病机制产生新的思考。这时，我们注意到已经有一些研究证明：在严重病损打击（如创伤）的早期，伴随全身炎症反应的出现，获得性免疫功能低下实际就形成了，如迟发性皮肤过敏反应减弱、淋巴细胞和单核细胞释放促炎细胞素（如TNFa）水平低于健康对照组，尤其会出现大量的以CD4+和B淋巴细胞为主体的淋巴细胞凋亡，以及抗原提呈细胞（如树突状细胞）抗原提呈功能下降等。这些都发生在病损打击后数小时内和高亢的全身炎症反应期间。另外，还有研究证明，许多促炎细胞素和糖皮质激素都是淋巴细胞凋亡和树突状细胞功能下降的强大诱导物。可见，从病损打击开始，全身炎症反应与免疫抑制就是并存的，尽管后者比较隐蔽。

还有研究发现，早期免疫炎症反应状态的走势取决于病情的发展趋势。在后续病程趋于稳定的患者，炎症反应将在数天内平伏，免疫抑制也得以修复，否则炎症反应和免疫抑制都将持续甚至加剧，达到一定程度后就可能造成免疫麻痹，使患者陷于脓毒症的厄境中。我们认为，以难以控制的严重感染为特征的脓毒症应该是免疫麻痹的结果，而不是开始。换言之，不是脓毒症导致了免疫麻痹，而是免疫麻痹导致了脓毒症。一旦进入脓毒症，全身炎症反应免疫麻痹便处于恶性循环中，即炎症反应加剧免疫麻痹，免疫麻痹招致难以控制的感染而进一步推动炎症反应。如在同病损打击早期全身炎症反应与免疫抑制并存一样，我们也不认为发生免疫麻痹后炎症反应就可以消退。虽然这时T细胞亚群漂移可能造成TNFa、IL-1等促炎细胞素水平下和IL-4、10等抗炎细胞素水平增加，但它们都不是决定炎症反应的仅有因素。在严重感染状态下，低灌注和细胞坏死所释放大量的氧自由基和溶酶体酶等都是独立于细胞素以外的重要和常见的促炎物质，它们足以推动炎症反应的继续。而且临床还告诉我们，伴随脓毒症进展而产生的一系列损害，如内皮细胞损伤、凝血功能紊乱、线粒体氧利用障碍、细胞凋亡，乃至多器官损伤或衰竭无一不以全身炎症反应为背景，这也是全身炎症反应持续存在的有力证据。

综上所述，我认为，脓毒症的发生和发展说简单也简单，那就是机体对于病损打击产生的自适应反应——包括全身炎症反应和免疫抑制——从具有保护性走向破坏性，从生理走向病理，从可控走向失控，从量变走向质变的过程；说复杂也复杂，其复杂性就在于全身炎症反应与免疫抑制交织在一起，并相互诱导和加强，使免疫炎症反应紊乱陷入恶性循环中。要能够认清这个问题，需要把炎症反应与免疫功能分开来看，虽然在多数情况下它们往往是正相关的，但在脓毒症却是负相关的，可以说这就是脓毒症的特点。另外我们还看到：从早期病损打击到最后多器官衰竭，全身炎症反应始终是脓毒症发生和发展的主线。所以，无论对脓毒症机制看法有何不同，全身炎症反应所发挥的作用是没有人能够否认的。

记者：您对脓毒症的看法确实很独到，证据充分吗？

有些证据已经是充分的，如病损打击早期全身炎症反应与免疫抑制并存；有些证据还不够充分，如免疫麻痹后炎症反应继续存在并被加强，可能还需要更深入的研究支持。我们最初提出上述对脓毒症机制的认识时，真正接受者还不多，但多数人还是觉得有道理，这也使得我们那项研究能够开展。但现在，看来越来越多的人开始接受了，包括国外学者。我不久前读到今年刚刚发表在创伤杂志上的一篇综述性文章，仅从题目看你就不难猜测他们要说什么了：“Persistent inflammation and immunosuppression:……”近年这类文章总会不时出现。有些人总是要我拿出切实证据，既然是在探讨中，证据肯定就是不充分的，否则还探讨什么？对脓毒症问题，我希望大家都来做探索者，而不是等着别人给证据。连我这个“拿来主义”者都动起来了，其他人更不在话下。

非特异性抗炎治疗的药物选择

记者：日前在青岛召开了非特异性抗炎治疗的研讨会，您对这方面有何见解？

林教授：这个会开得很好，国内许多专业的知名学者以及日本和韩国的学者都到会讨论这个问题。全身炎症反应在脓毒症发生发展中的重要性，决定了抗炎治疗的重要性。所谓非特异性抗炎治疗是相对于上世纪末曾经流行的以某几种促炎细胞素如TNFa、IL-1、PAF等为导向的单克隆抗体治疗而言，这些治疗都是高度特异的。事实证明，无论哪个细胞素可能多么重要，采取高度特异的治疗方法看来是难有前途的，因为参与脓毒症免疫炎症反应的物质实在太多太多了，你抗得完吗？再说了，我们对这些细胞素本身及它们在免疫炎症反应调控网络中所发挥的作用的了解并不完善。很可能，一种细胞素出现在不同阶段，其生物学作用会有所不同；有其它细胞素同时存在，也会影响一种细胞素的生物学作用，这使人们就很难把握或预测拮抗或加强某一种细胞素治疗的结果，这应该是当年这类治疗失败的主要原因。目前，更多的学者主张采用非特异性抗炎并能覆盖脓毒症多种损害的所谓“鸡尾酒”治疗，目前已经有几种药物开始崭露头角。

记者：有哪些药物？

林教授：如肝素、他汀类药物、乌司他丁、血必净等。去年底被撤出市场的人体重组活化蛋白C也属这类药物，对该药我不认为争论已经结束，但不在这里讨论。上述药物都有抗炎的基本特征，而且还有不同程度的抗凝、抗细胞凋亡、细胞保护或免疫保护作用，有些作用是直接的，有些是抗炎作用的延伸。这里不能不提到糖皮质激素，虽然其抗炎作用强大，但却因可同时造成严重的免疫抑制而被排斥在脓毒症的治疗之外；不过它也有使用空间，即可在脓毒性休克患者中使用，但目的仅为增加血管对升压药物的敏感性。据信该类患者约70%合并肾上腺皮质功能不全，该类患者使用糖皮质激素实属替代性治疗，一旦血压恢复就主张停用激素。

记者：青岛会议上大家对乌司他丁很是关注，而且您的研究也选择了乌司他丁，能就乌司他丁具体地谈一谈吗？

林教授：乌司他丁也称尿蛋白酶抑制剂，由肝脏分泌，是人体天然的抗炎屏障之一。乌司他丁藉由具有拮抗丝氨酸蛋白酶活性两个库尼兹环，西方学者给乌司他丁赋予另外的一个学名是bikunin，意为双库尼兹环，几乎可以灭活所有含丝氨酸蛋白酶的，对细胞具有直接毒性的各种蛋白酶，如弹性蛋白酶、糜蛋白酶、水解蛋白酶等。乌司他丁是上世纪初的1902年首先由西方学者发现的，并取名为“尿胰蛋白酶抑制剂”（UTI），只是由于乌司他丁尿中含量低，欧洲国家人口少，缺乏足够原料的支持才未能在西方形成药品化的生产。我相信如果他们手里有药的话，完全有可能比我们更早地投入到脓毒症的研究中。

除了急性胰腺炎和脓毒症，目前乌司他丁还被较多地尝试用于器官移植和体外循环的治疗中，对此青岛会议上也有深入的讨论。毫无疑问，无论器官移植还是体外循环，都存在缺血/再灌注损伤，此过程会导致大量的氧自由基释放，并启动全身炎症反应，这与急性循环衰竭复苏中所遭遇的问题是非常相似的，所以乌司他丁用于这些领域治疗也能够得到病理生理学和药理学支持，临床实践也证明效果是良好的。

乌司他丁可用于脓毒症以外的抗炎治疗吗？

记者：请问您对今后脓毒症和乌司他丁研究有何期待和建议？

林教授：对脓毒症治疗的研究还在进行中，尽管人们调整了治疗策略，并已经显示出某些药物是有前途的，但仍需要有更深入的研究将相关证据和资料夯实，当然也包括乌司他丁，这就是所谓的循证医学的Ⅰ类或Ⅱ类证据。既往专为治疗脓毒症而研究的新药几乎全部夭折，而看来有前途的似乎是一些些适应症以外的老药，这给深入的临床研究带来一定困难。如何协调好依法用药与创新治疗的关系，即在强调依法用药的同时，鼓励和保护创新治疗；在推动创新治疗的同时，打击和杜绝滥用药品确实需要认真解决好。我认为，创新治疗的关注点应该首先是那些在当前治疗难度大、病死率高、传统治疗效果不彰的疾病和病症，脓毒症是典型代表。其次，创新治疗要有一定的病理生理学、药理学、实验研究和临床经验支持。其实，临床经验也是循证医学的组成部分，只是证据质量较低而已，与滥用药品有本质的不同。不难发现，迄今创新治疗大多来自法制建设更成熟的发达国家，它们处理相关矛盾的经验是可以借鉴的。最近，一篇分析报告总结了人体重组活化Ⅶ因子在美国的使用情况。该药法定使用指征是血友病，但目前97%的用量是用在各种用常规方法难以制止严重出血上，从2000年到2008年指征外用药量增加了近150倍，而指征内用药仅增加不到5倍。尽管还存在争议，但许多国家的止血治疗指南还是将该药纳入。对此，多数专家认为：当面对一个因难以制止的严重出血而濒临死亡的病人，在常规治疗无效的情况下尝试人体重组活化Ⅶ因子是明智的。与顾虑可能会发生血栓病的潜在风险相比，眼前止血和拯救生命是更紧迫的需要，而且它也确实拯救了许多看来已经没有希望的生命。

记者：能否具体谈一下？

林教授：就乌司他丁而言，我认为它对许多疾病会是有益的，这也是由炎症反应是人体对所有病损打击最基本和最普遍的反应的病理生理学性质所决定的。但这并不意味着乌司他丁应该用在所有疾病，因为并非所有炎症反应都要拮抗，通常是需要保护的，取决于炎症反应在促成疾病中所发挥的作用究竟有多大，以及迄今的治疗是否已经能够满足需要。我看到一篇研究说，乌司他丁有助于预防和治疗先兆流产，机制是抑制钙离子内流而抑制子宫平滑肌收缩。但我不认为藉此就应该推荐乌司他丁用于先兆流产，因为对此有比使用乌司他丁更好的药物。还有，乌司他丁的适应症不该是某个疾病，而是一种状态，即全身炎症反应，如果仅局限在一两个疾病就挂一漏万了。另外，临床普遍反映，药品说明书推荐的剂量在许多情况下是远远不够的，使用超大剂量能够获得意想不到的疗效。那么，究竟在什么情况下超大剂量才是必要的？在显示疗效的同时，是否会出现其他毒副作用？都需要进一步搞清楚。迄今为止，人们所看到的乌司他丁的研究报告几乎都是正性的，我不相信这是问题的全部，因为人体有丝氨酸蛋白酶成分的酶还有许多，这些酶不可能不受乌司他丁的影响。总之，对乌司他丁还有许多研究可做，搞得越透彻，其地位才能越巩固。在目前，多数工作恐怕还只能通过实验研究进行。

专家简介

林洪远，解放军总医院第一附属医院主任医师，曾任（首届）全军重症医学专业委员会主任委员，现任中国病理生理学会危重病专业委员会副主任委员。1985年开始从事专业外科ICU工作，并长期受教于知名创、烧伤专家盛志勇院士。1995～1997年赴加拿大西安大略大学危重创伤救治中心进修，得到已故的国际知名重症医学专家Sibbald教授亲自指导。在我国重症医学，尤其在外科、创伤和脓毒症救治领域具有丰富的经验和造诣。长期以来，林洪远教授在立足临床工作的同时还重视研究工作，并与同道合作先后获得全军科技进步一、二等奖，北京科技进步二等奖，中华医学科技进步一等奖，国家科技进步二等奖数个奖项。