可回收手性配体[QN(OH)2]2PHAL催化合成紫杉醇13-C侧链

南鹏娟, 赵海康, 陈 晶, 崔新爱

(1. 陕西师范大学 材料科学与工程学院,陕西 西安 710062; 2. 西安医学院 第二附属医院,陕西 西安 710038)

紫杉醇(Taxol, Chart 1)是一种高效的细胞毒素[1]，具有独特的抗癌机理、结构新颖、活性强、作用谱广。美国FDA在1992年将其作为抗晚期癌症的新药批准用于临床，目前已在全世界40多个国家上市，成为临床首选抗癌药物[2]。然而，紫杉醇的供应匮乏极大地限制了其临床应用。紫杉醇的直接来源是从几种红豆杉属植物树皮中提取分离，红豆杉生长缓慢，取树皮后可导致植物死亡，而且树皮中紫杉醇含量很低(约0.01%)，从长远考虑根本无法满足日益增长的临床需要。虽然紫杉醇的全合成已获成功[3]，但是全合成步骤长、产率极低，只有理论意义，而无实用价值。

紫杉醇Chart 1

值得一提的是，红豆杉属植物树叶中富含10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ(A, Chart 2),而且能够高效提取(1 g·kg-1新鲜树叶)。只要在A中引入N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸侧链(13-C侧链)，就可以半合成制得紫杉醇[4]。高效合成N-苯甲酰基-(2R,3S)-3-苯基异丝氨酸异丙酯(3)是半合成制得紫杉醇的关键。合成3的文献[5，6]方法很多，但大多存在产率低、反应步骤多、成本高等不足之处。简化3的合成方法是高产率制得紫杉醇的有效手段。

不对称双羟化(AD)反应和不对称氨羟化(AA)反应[7，8]在天然产物合成中的应用一直都在探索中，本文采用一种改进的方法合成了可回收的小分子手性配体[QN(OH)2]2PHAL(1, Chart 3);以1催化反式-肉桂酸异丙酯(4)通过AD反应或AA反应合成了3(Scheme 1),两种方法的产率分别为39%(97%ee)和52%(99%ee),其结构经1H NMR, IR和元素分析确证。

10-去乙酰巴卡亭-Ⅲ(A)Chart 2

[QN(OH)2]2PHAL(1)Chart 3

Scheme1

本文合成3所用的手性催化剂1可以回收和重复使用，极大地降低了成本。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

XRC-1显微熔点仪(温度未校正);PE343型自动旋光仪;Varian INOVA-400型核磁共振波谱仪(CDCl3为溶剂,TMS为内标);Waters-Breeze高效液相色谱仪(HPLC); VG ZAB-HS型质谱仪。

奎宁(QN),上海试剂二厂产品;氨基甲酸苄酯,Acros; CaH2， Merck-Schuchardt; 4, OsO4, K2[OsO2(OH)4], Aldrich; NMO(N-甲基-N-氧吗啉), ABCR; 1,4-二氯-2,3-二氮杂萘[9](m.p.162.0 ℃～163.5 ℃)和1[10](产率74%, m.p.199 ℃～201 ℃)参照文献方法合成；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 合成

(1) AD反应合成3

在圆底烧瓶中依次加入丙酮90 mL,水10mL, OsO4260 μL(0.05mmol)的甲苯溶液(50 mg·mL-1)和1 0.45 g(1 mmol)，搅拌10 min后加入NMO 1.75 g(1.5 mmol),剧烈搅拌下于0 ℃缓慢加入4 1.76 g(10 mmol)(约8 h),反应30 min。减压蒸除丙酮，用乙醚(3×50 mL)萃取(含1的水层留用),合并萃取液，用无水MgSO4干燥，减压蒸干，残余物用正己烷洗涤、干燥得(2R,3S)-(-)-2,3-二羟基-3-苯基丙酸异丙酯(2)。

在含1的留用水层中补加丙酮90 mL, OsO460 μL(0.01 mmol)的甲苯溶液(50 mg·mL-1)和NMO 1.75 g(15 mmol),剧烈搅拌下于0 ℃缓慢加入4 1.76 g(10 mmol)(约8 h),反应30 min。后处理同上。

同样的操作反复进行九次以上，所得2的平均产率90%, 99%ee。

(2) AA反应合成3

在圆底烧瓶中依次加入LiOH·H2O 403 mg(5.1 mmol)的水(15 mL)溶液和K2OsO2(OH)474 mg(0.2 mmol),搅拌下加入CH3CN 60 mL和10.9 g(1 mmol),搅拌10 min(溶液澄清)后加水15 mL，冷却至0 ℃，一次性加入4 0.85 g(5 mmol)和N-溴苯甲酰胺2.00 g(10 mmol),剧烈搅拌下于0 ℃反应至终点(TLC跟踪,反应液从深绿变成黄色)，用Na2SO32.55 g终止反应。搅拌1 h,分液,水相用二氯甲烷(3×20 mL)萃取，合并有机相，用无水MgSO4干燥，浓缩至2 mL左右，搅拌下加入无水乙醚25 mL，析出白色沉淀，真空抽滤，滤饼即1(回收0.6 g);滤液减压浓缩后经硅胶柱层析[洗脱剂:V(乙酸乙酯) ∶V(正已烷)=1 ∶1]纯化得3 0.7 g,产率39%, 97%ee。其表征数据与AD反应合成的3一致。

2 结果与讨论

在众多金鸡纳生物碱衍生物中，以杂萘为桥连基的配体具有最优秀的化学活性和立体选择性，本文催化反应中所用到的1是以杂萘为桥连基的金鸡纳生物碱衍生物。关于1的合成，目前文献报道的方法有两种：第一种方法是Sharpless[11]报道的用K2CO3和KOH作缚酸剂，在溶剂甲苯中分水回流13 h制备。该方法合成温度高、反应时间长、产品需经柱层析纯化。第二种方法是以NaH作缚酸剂，DMF为溶剂，但是NaH的活性很强，在反应前须用无水乙醚处理，实验操作中NaH容易被空气氧化而着火，反应产物也需要经柱层析纯化，整个实验操作既繁琐又危险[12，13]。

在对金鸡纳衍生物的合成研究中，我们发现了一种新的缚酸剂CaH2[10]。 CaH2的活性低于NaH，投料前不需要作预处理，反应在1 h内可完成，反应的粗产物重结晶即可提纯。因此用CaH2作缚酸剂简化了1的合成方法，降低了成本。

Vorankov[14]于2003年报道了以4为底物经AD和Ritter反应合成3的方法。此方法反应步骤短、操作简单，但是第一步AD反应中用到的昂贵的配体却不能回收。我们在文献[14]方法的基础上作了三个改进：首先在第一步AD反应中采用了可回收的1作催化剂，并可以重复使用九次，2只需用正己烷洗涤即可纯化；其次将环化反应的时间缩短为3 h；最后采用沉淀析出的方法纯化3，避免了柱层析，降低了成本。

参考Song[15]用AA反应合成3的方法，改用可回收的1经一步反应合成3，产率39%， 97%ee;回收的1可直接重复使用,重复使用五次，催化活性未见明显下降。

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