雷替曲塞单药二线治疗晚期大肠癌疗效观察

余嘉文

结直肠癌是消化系统最为常见的恶性肿瘤，在西方居肿瘤死亡的第2位。我国恶性肿瘤谱中结直肠癌仅次于胃癌、肝癌和肺癌，居第4位。近年来，随着人们生活水平的不断提高，饮食习惯和饮食结构的改变以及人口老龄化，我国结直肠的发生率和病死率均保持上升趋势。大多数患者发现时已属中晚期。

长期以来，5-氟尿嘧啶(5-Fu)为基础的联合化疗一直是治疗晚期结直肠癌最常用的一线方案。而一旦肿瘤复发或出现转移，二线化疗总体效果不甚满意。雷替曲塞是一种直接抑制胸苷酸合酶的新型抗肿瘤药物，对于晚期结直肠癌的疗效已被证实。5个大型的Ⅱ期临床试验和4个大规模Ⅲ期临床对照试验［1-4］均证实，雷替曲塞对比5-Fu+CF方案，疗效相当，毒性可以预测并处理，用药方便。与5-Fu相比有更好的治疗效果和较轻的毒副反应。我科于2009年6月至2011年1月共用雷替曲塞单药二线治疗晚期大肠癌患者28例，取得较好的疗效，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 28例晚期大肠癌患者，病理均为腺癌，结肠癌15例，直肠癌13例。男16例，女12例，肝转移13例，肺转移10例，腹腔淋巴结转移并合并腹水3例，肝肺同时转移2例。其中术后辅助化疗后6个月内复发及转移者18例，未接受手术的一线化疗化疗后无效及进展者10例。既往行FOLFIRI方案6例，行 FOLFOX4方案8例，行 FOL方案8例，行XELOX方案4例，DF方案2例。

1.2 入选标准 经病理组织学和/(或)细胞学确诊为结直肠癌;既往接受过一种方案化疗无效或进展，或辅助化疗后6个月内复发及转移者，且均已停用化疗1个月以上，既往均未使用过雷替曲塞;影像学等辅助检查证实为无法手术切除或术后复发转移;年龄34～75岁;预计生存期＞3个月;KPS评分＞70分;有明确的观察指标，病灶最大直径＞10 mm;无重要脏器功能损害;无中枢神经系统转移病灶，无完全性肠梗阻。

1.3 治疗方案 雷替曲塞3 mg/m2，d1静脉输注15 min，每三周重复1次。每3个周期评价疗效，直至疾病进展或毒性不能耐受，最多6个周期。

1.4 疗效和毒副反应评价标准 对于近期客观疗效，按WHO实体瘤评价标准，分为完全缓解(CR):肿瘤完全消失，持续4周;部分缓解PR:肿瘤缩小≥50%，持续4周无新的病变(以肿瘤2条最大直径乘积表示);稳定SD:肿瘤缩小或增大均未超过50%;进展(PD):肿瘤增大超过50%，新的病灶出现。CR+PR为有效病例。从定期检查结果观察其病变是否消失，消失程度，疾病进展时间，一年生存率。不良反应按WHO毒性反应分级标准评价分为Ⅰ～Ⅳ级。

2 结果

2.1 疗效 2009年6月至2011年1月，共入组28例患者，至少3周期，最多6周期，共116周期化疗，平均每例4.14个周期。全组28例均能评估疗效，CR 3.57%(1/28)，PR 25%(7/28)，SD 14.3%(4/28)，PD 57.1%(16/28)。全组总有效率28.6%，中位无疾病进展生存期(MPFS)6.5个月，一年生存率(12/28)42.9%。

2.2 毒性评价 患者主要不良反应包括:恶心、呕吐、腹泻、骨髓抑制、转氨酶升高等。见表1。

表1 主要不良反应发生率(例，%)

3 讨论

晚期大肠癌一线治疗目前多主张用5-Fu或类似物为基础的化疗方案。如:FOLFIRI、FOLFOX、FOL、XELOX、DF 等。而一旦复发或转移，二线治疗效果往往不能令人满意。GERCOR试验［5］的结果显示先用 FOLFIRI方案再用 FOLFOX6方案，二线有效率仅为15%。N9841研究［6］结果显示FOLFOX4治疗5-Fu失败的大肠癌患者有效率为27%。

尽管雷替曲塞与5-Fu均为TS抑制剂，但其有不同的酶结合位点。与5-FU或氨甲喋呤相比，雷替曲塞是直接和特异性的TS抑制剂。TS是胸腺嘧啶脱氧核苷三磷酸盐(TTP)合成过程的关键酶，而TTP又是DNA合成的必须核苷酸。抑制TS可导致DNA断裂和细胞凋亡。雷替曲塞经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式长时间贮存细胞中，发挥更强TS抑制作用。雷替曲塞聚谷氨酸盐通过增强TS抑制能力、延长抑制时间而提高其抗肿瘤活性。但其在正常组织中的贮留可能会使毒性增加。Ⅲ期临床试验显示，雷替曲塞组和氟尿嘧啶组的晚期结直肠癌患者生存期分别为 10.9 ～12.3 mo 和10.1 ～ 10.2 mo，两者有效性相当，但雷替曲塞组不良反应更轻［7］。我科于2009年6月至2011年1月共用选取一线化疗后复发或进展的结直肠癌患者28例，应用雷替曲塞单药二线治疗，总有效率28.6%，中位无疾病进展生存期(MPFS)6.5个月，一年生存率42.9%(12/28)，疗效满意。应用雷替曲塞单药二线治疗，其总有效率及 MPFS，亦好于 N9841及 GERCOR试验结果。

该方案最常见不良反应是粒细胞减少、胃肠道反应、转氨酶升高及皮疹，但副反应可控，严重毒副反应少见。与5-Fu相比，其黏膜炎及骨髓抑制发生率低。由于5-Fu/LV常需连续或持续静脉滴注，使用不是很方便。雷替曲塞以其独特的作用机制、方便的用法，毒性可以耐受，不用CF增效，更易于患者接受，值得在临床上推广。

［1］Pazdur R，Vincent M.Raltitrexed(Tomudex)versus 5-fluorouracil and leucovorin(5FU+LV)in patients with advancedcolorectal cancer(ACC):results of a randomized，Multicenter，North American trial.Proc Am Soc Clin Oncol，1997，16:228.

［2］Cocconi G，Cunningham D，Van Cutsem E，et al.Open，randomized，multicenter trial of raltitrexed versus fluorouracil puls highdose leucovorin in patients with advanced colorectal cancer.Tomudex Colorectal Cancer Study Group.J Clin Oncol，1998，16:2943-2952.

［3］Cunningham D，Zalcberg JR，Rath U，et al.Final results of a randomized trial comparing Tomudex(raltitrexed)with 5-fluorouracil plus leucovorin in advanced colorectal cancer.‘Tomudex’Colorectal Cancer Study Group.Ann Oncol，1996，7:961 965.

［4］Maughan T，James R，Kerr D，et al.Excess treatment related deaths and impaired quality of life show raltitrexed is inferior toinfusional 5FU regimen in the palliative chemotherapy of advanced colorectal cancer(CRC):final results of MRC CRO6.Ann Oncol，2000，11(Suppl.4):43(abstr 1850).

［5］Tournigand C，Andre T，Achille E，et al.FOLFIRI Followed by FOLFOX6 or the Reverse Sequence in Advanced ColorectalCancer:A Randomized GERCOR Study.J Clin Oncol，2004，22(2):229-237.

［6］Pitot HC，Rowland KM，Sargent DJ，et al.N9841:A randomized phaseⅢequivalence trial of rinotecan(CPT-11)versusoxaliplatin/5-fluorouracil(5FU)/leucovorin(FOLFOX4)in patients(pts)with advanced colorectal cancer(CRC)previously treated with 5FU.2005 ASCO Annual Meeting.Abstract 3506.

［7］MAUGHAN TS，JAMES RD，KERR DJ，et al.Comparison of intermittent and continuous palliative chemotherapy for advanced colorectal cancer:a multicentre randomised trial.Lancet，2003，361(9356):457-464.