注射用卡络磺钠与4种常用输液的配伍稳定性

张海红，刘 放(.浙江省嵊泗县人民医院药剂科，浙江 嵊泗0450;.浙江省医学科学院药物研究所，浙江 杭州3003)

卡络磺钠(carbazochrome sodium sulfonate，CSS)，化学名为1-甲基-6氧代-四氢吲哚-5-缩脲氨-2-磺酸钠。卡络磺钠是新一代肾上腺素腙衍生物止血药，可增加毛细血管对损伤的抵抗力或使毛细血管通透性降低，增进毛细血管断裂端的回缩作用，常用于毛细血管通透性增加而产生的多种出血。在临床上卡络磺钠主要用于泌尿系统、上消化道、呼吸道和妇产科疾病出血，对泌尿系统出血疗效较为显著，亦可用于外伤和手术出血［1］。卡络磺钠制剂主要有卡络磺钠注射液和注射用卡络磺钠，后者一般用注射用水稀释后肌注，目前在临床使用中常将注射用卡络磺钠加入各种输液中静脉滴注，但其说明书未具体指明静脉滴注时与何种输液配伍。为进一步确保临床用药安全，作者模拟临床用法，参考有关文献［2～7］，采用紫外分光光度法和高效液相色谱法对注射用卡络磺钠与4种临床常用输液的配伍稳定性进行研究，为临床用药安全提供依据。

1 试药与仪器

1.1 仪器 LC-10Atvp高效液相色谱仪系统(日本岛津):包括LC-10AD泵，SPD-10A紫外-可见检测器;N-2000色谱工作站(浙江大学智达信息工程有限公司);TU-1800紫外-可见分光光度计(北京普析通用仪器有限责任公司);BS124S电子天平(北京赛多利斯仪器系统有限公司);PHS-9V型酸度计(杭州华光无线电厂)。

1.2 试药 注射用卡络磺钠(江苏吴中实业股份有限公司苏州第六制药厂，批号:20100711，20100104，20101214，规格:20 mg/瓶);卡络磺钠对照品(浙江省医学科学院药物研究所，含量99.5%，HPLC面积归一化法);5%葡萄糖注射液(批号20100202)、10%葡萄糖注射液(批号20100502)、0.9%氯化钠注射液(批号20100914)，上述3种注射液均为浙江平湖莎普爱思制药有限公司生产;复方葡萄糖氯化钠注射液(国营张家港市制药厂，批号2010071923)。甲醇(色谱纯，上海陆都化学试剂厂)，磷酸二氢钾(分析纯，上海化学试剂二厂)，磷酸氢铵(分析纯，湖州化学试剂厂)，磷酸(分析纯，浙江建德化学试剂厂)。

2 方法与结果

2.1 含量测定

2.1.1 线性范围 取卡络磺钠对照品约20 mg，精密称定，置50 ml棕色量瓶中，用水溶解并稀释至刻度，摇匀，配制成约含卡络磺钠0.4 mg/ml的标准贮备液，摇匀，精密量取标准贮备液 0.2、0.3、0.4、0.5、0.6、0.7、0.8 ml，分置 7 只 25 ml棕色量瓶中，用pH 7.0磷酸盐缓冲液溶解并稀释至刻度，摇匀，制成含卡络磺钠 3.2、4.8、6.4、8.0、9.6、11.2、12.8 μg/ml系列浓度的标准应用液，以pH 7.0磷酸盐缓冲液为参比，1 cm比色杯，在波长363 nm处测定吸收度;以浓度C对吸收度A进行回归分析得方程A=0.075 5C-0.002 9，r=0.999 8。结果表明，卡络磺钠在3.2～12.8 μg/ml浓度范围内有良好的线性。

2.1.2 供试品含量测定 取注射用卡络磺钠3支，分别精密加水2 ml溶解后，混匀，精密量取2 ml，移至50 ml棕色量瓶中，用水稀释至刻度，摇匀，精密量取1 ml，置另一50 ml棕色量瓶中，再用pH7.0磷酸盐缓冲液稀释至刻度，混匀，在波长363 nm处测定吸收度，按C10H11N4O5SNa的吸收系数()为862计算含量。

2.2 有关物质检查

2.2.1 卡络磺钠紫外吸收光谱 取卡络磺钠对照品适量约10 mg，置100 ml棕色量瓶中，加pH7.0磷酸盐缓冲液溶解并稀释至刻度，摇匀;精密量取此液2.5 ml，置100 ml棕色量瓶中，加pH7.0磷酸盐缓冲液溶解并稀释至刻度，摇匀。在波长200～500 nm全扫描，结果卡络磺钠在363 nm波长处有最大吸收，见图1。

2.2.2 色谱条件与系统适用性试验 色谱柱:DIKMA C18色谱柱(4.6 mm ×250 mm，5 μm);流动相:磷酸盐缓冲液(取1.38 g磷酸氢铵，加水1 000 ml溶解，用磷酸调pH值至3.0，摇匀)-95%乙醇(92.5∶7.5)，超声波振荡脱气;流速1 ml/min;紫外检测波长363 nm;检测仪灵敏度0.05 AUFS;进样体积为20 μl。

图1 卡络磺钠紫外吸收光谱

2.2.3 注射用卡络磺钠有关物质检查 取注射用卡络磺钠适量(约相当于卡络磺钠10 mg)，置20 ml棕色量瓶中，用流动相溶解并稀释置刻度，制成每1 ml中含卡络磺钠500 μg的供试品溶液，精密量取此液1 ml，置100 ml棕色量瓶中，用流动相溶解并稀释置刻度，制成每1 ml中含卡络磺钠5 μg的对照溶液，照上述色谱条件进行试验。取对照溶液20 μl注入液相色谱仪，调整仪器灵敏度，使主成分色谱峰高度达满量程的10%;再精密吸取上述2种溶液各20 μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍。

2.2.4 空白对照实验 分别量取5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、复方葡萄糖氯化钠注射液1 ml，分置4只100 ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，各吸取20 μl，注入液相色谱仪，记录色谱图，结果表明上述4种输液对卡络磺钠测定无干扰。

2.3 注射用卡络磺钠与4种输液的配伍稳定性

2.3.1 配伍方法 模拟临床用药浓度［8］，取注射用卡络磺钠(批号20100104)20 mg，共4份，分置50 ml棕色量瓶中，分别用5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液、复方葡萄糖氯化钠注射液稀释至刻度，摇匀;室温下放置。分别在0、2、6 h时进行外观、pH值、含量测定和有关物质检查。

2.3.2 外观考察 各配伍溶液在6 h内均为澄黄色澄明液体，无明显颜色变化。结果见表1。

2.3.3 pH值变化 各配伍溶液在6 h内，pH值变化均在0.10 pH值范围内。结果见表1。

2.3.4 含量测定 分别在0、2、6 h时，精密量取各配伍溶液1 ml，置50 ml棕色量瓶中，用pH7.0磷酸盐缓冲液稀释置刻度，摇匀，制成每1 ml中含卡络磺钠8 μg的供试品溶液。在波长363 nm处测定吸收度，按C10H11N4O5SNa的吸收系数()为862计算含量。结果见表1。

2.3.5 有关物质测定 分别在0、2、6 h时，精密量取各配伍溶液适量，用流动相制成每1 ml中含卡络磺钠500 μg的供试品溶液和每1 ml中含卡络磺钠5 μg的对照溶液，照上述色谱条件进行试验。精密吸取对照溶液20 μl注入液相色谱仪，调整仪器灵敏度，使主成分色谱峰高度达满量程的10%;再精密吸取上述2种溶液各20 μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，量取各杂质峰面积之和并计算，结果见表1和图2。

表1 注射用卡络磺钠与4种输液配伍后的外观、pH、含量及有关物质变化情况

图2 注射用卡络磺钠与4种输液配伍后HPLC图谱

3 讨论

3.1 注射用卡络磺钠在临床上应用日趋广泛，但对其配伍稳定性的报道相对较少，未见采用紫外分光光度法和高效液相色谱法同时研究其配伍稳定性的报道。作者根据临床常用的配伍方法和用量为参考依据［8］，以性状、pH值、含量和有关物质为考察项目。实验结果显示:注射用卡络磺钠分别与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液和复方葡萄糖氯化钠注射液配伍后，6 h内配伍液外观、pH值、含量无明显变化，有关物质也未见明显增加，提示注射用卡络磺钠与5%葡萄糖注射液、10%葡萄糖注射液、0.9%氯化钠注射液和复方葡萄糖氯化钠注射液配伍6 h内稳定，可加入这4种输液中静滴。试验结果为临床的用药安全提供了依据。

3.2 国家药品标准卡络磺钠［2］及注射用卡络磺钠［3］中卡络磺钠含量测定方法均采用紫外分光光度法。卡络磺钠原料标准［2］仅对已知杂质中间体主要杂质卡巴络克采用薄层色谱法(TLC)进行检查，且规定卡巴络克的限量不得大于2.0%，应用HPLC法可同时对合成过程中带进的多种杂质进行检查，提高了卡络磺钠及其制剂的质量标准。

［1］王泽民.当代药物结构全集［M］.北京:北京科技出版社，1993:1567.

［2］国家药典委员会.国家药品监督管理局化学药品地方标准上升国家标准［S］.第3册:2002:65.

［3］国家药典委员会.国家药品监督管理局国家药品标准新药转正标准［S］.第24册:2001:879.

［4］纪 标，王东顺，高 斐，等.测定卡络磺钠注射液的含量和有关物质［J］.沈阳药科大学学报，2006，23(3):159.

［5］黄顺旺，许 龙，曹明成.HPLC法测定卡络磺钠葡萄糖注射液中卡络磺钠的含量［J］.安徽医药，2008，12(2):120.

［6］刘 伟，周伯庭，徐平声.高效液相色谱法测定注射用卡络磺纳中卡络磺纳的含量［J］.中国药房，2005，16(15):1175.

［7］陈 莉，崔 颖，段姚尧.高效液相色谱法测定注射用卡络磺钠原料药的含量［J］.武警医学院学报，2008，17(2):90.

［8］陈新谦，金有豫，汤 光.新编药物学［M］.第15版.北京:人民卫生出版社，2003:524.