形态测量学在阿尔茨海默病和轻度认知障碍的早期诊断及病程转化预测的应用研究

夏翃，刘卫芳，胡玲静，杨慧芳，刘苏，童隆正

首都医科大学 生物医学工程学院，北京 100069

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease，AD）是老年痴呆的最常见类型。AD临床以记忆力和其他认知功能减退为主要特征，起病隐袭，主要表现为对近事记忆的障碍，并逐渐出现语言、认知等障碍，最终不能独立生活甚至死亡[1]。目前全球AD患者约有3600万人，预计到2030年将达6600万人[2]。AD发病前存在持续很长时间的临床前期，处于这种状态的个体存在与其年龄不符的记忆障碍，但其日常生活能力基本不受影响，且达不到痴呆的诊断标准，被称为轻度认知障碍（Mild Cognitive Impairment，MCI），是介于正常衰老和轻度痴呆间的过渡状态。MCI的30%为遗忘型（amnestic Mild Cognitive Impairment，aMCI），每年以10%～15%的速率进展为AD，6年后进展为AD的比率高达80%，而正常老年人年的AD转化率仅为1%～2%[3]。美国国家衰老研究所和阿尔茨海默病学会于2011年4月19日发表了新的AD诊断指南，该标准视AD为一个包括MCI在内的连续的疾病过程[4]，如图1虚线所示。

图1 AD的临床轨迹模型

虽然阿尔茨海默博士早在1906年就首次发现了此疾病，但AD的病因和发病机制至今尚不十分清楚，目前也缺乏可靠的早期诊断和治愈方法。同时，对AD早期干预可以改善其症状，降低患者的致残率和致死率。AD患者如早期被发现，其平均发病时间可推迟6年，将使患者数量减少50%[5]，虽然随着时间的推移，AD的检出率会提高，但治疗效果却显著下降[6]。此外，目前也没有特定的方法能预测哪些MCI患者能发展为AD。因此，早期预测哪些MCI患者能向AD转化就显得十分重要了。

我国临床对MCI和AD的诊断通常采用操作性的客观指标，如用简易智能状态检查量表（Mini-Mental State Examination，MMSE）或临床痴呆评定量表（Clinical Dementia Rating，CDR）进行检查，然而MCI患者、早期AD患者所表现出的人格和行为方面的改变也常见于正常老年人中。现代医学影像技术也常用于测量海马体积等脑部萎缩形态学指标，然而这些方法对AD早期病理改变并不敏感，而当脑部可以测得明显萎缩指标时，已经错过了AD早期诊断的最佳时机。因此，如何在MCI阶段或更早发现其病理改变，采取有效方法阻止或延缓向AD转化就显得尤为重要。

近年来，国内外有关学者开始关注利用基于形态学测量方法（Morphometry）来获取脑结构的全面、客观的定量信息，再结合临床症状，探讨MCI和早期AD的诊断以及MCI转化AD的预测研究，从而对易发展为AD的MCI进行早期干预。由于AD一旦发生，治疗效果不尽人意且不可逆转，势必会给家庭和社会带来沉重的负担。因此，对MCI和早期AD的诊断以及对MCI转化AD的预测研究，具有重要的临床意义和社会价值。

1 形态测量学与脑图像处理

大脑的具体功能是由大脑皮层的局部区域实现的，从临床角度看，准确地定位脑功能区可以帮助医生分析疾病的起因、病程的发展、评估治疗的效果等。对于脑结构的早期研究以往多采用手工绘制感兴趣区，该方法存在诸多缺陷，如费时、费力、测量结果易受个体因素影响，只能对特定区域进行测量和研究，不能够对全脑进行整体分析和对比研究等。此外，利用体积测量法来研究脑结构容易受研究者个体差异的影响，而且无法提供某些局部脑区微小变化的详细的空间特征，故存在着很大的局限性。

近年来，形态测量学（Morphometry）在生物医学领域尤其是在脑图像的分析处理中的应用日益广泛。形态测量学是指应用图像测试技术，取得描述生物组织宏观或微观形态的图像数据，并对它们进行数学处理或推理，以对生物组织的形状与结构进行定量描述、分析及解释的一门分支学科，它是由形态学与数学相结合而产生的，是研究客观事物量的基本方法之一。目前形态测量学广泛应用于脑科学基础研究中，如脑结构研究、脑认知研究和精神疾病研究等领域。

形态测量学在脑功能方面研究的主要方法有基于体素的形态学测量方法（Voxel-Based Morphometry，VBM）、基于张量的形态测量学（Tenor-Based Morphometry，TBM）和基于形变的形态测量学（Deformation-Based Morphometry，DBM）三种方法，其中，尤以基于体素的形态学测量方法VBM受到国内外科研工作者的关注，并取得了一些研究成果。

2 基于VBM在MCI和AD早期诊断及转化预测的应用研究

1995年Wright等[7]提出了基于体素对脑结构MR图像分析的初步设想；2000年Ashburner和Friston[8]正式提出了基于体素的形态学测量方法，此后VBM方法受到众多研究者关注。VBM方法是一种以体素为单位的形态测量学方法，通过计算单位体积内包含某种体素的含量（密度变化）来显示脑组织的形态学改变，从而能够检测出局部脑区的特征和脑组织成分的差异，是一种自动化程度较高、客观、准确、全面评价脑组织结构改变的测量方法，其MR图像处理的基本流程，见图2。

近年来，国内外研究人员开始将VBM技术广泛应用于MCI和AD的医学临床研究中，在MCI、AD病症程度与脑结构的形态变化关联性方面取得了一些成果。Baxer等[9]应用VBM技术发现AD患者的认知量表评分与脑灰、白质体积变化显著相关。Chaim等[10]应用改进的VBM法研究早期AD，结果发现胼胝体存在弥漫性体积缩小，以前部偏左侧为著。Li等[11]也应用改进的VBM方法研究早期AD，发现脑白质体积减少主要累及胼胝体后部和双侧颞叶，认为这些脑白质萎缩可能是导致AD功能失连接的原因。Javier等人[12]应用VBM技术对MCI、AD患者和健康对照组进行研究发现，脑灰质发生萎缩，病变主要累及颞叶的萎缩与语言能力降低有着强关联。

图2 VBM方法操作流程

此外，近年来研究人员也逐渐尝试将VBM技术应用于MCI向AD病程转化风险预测方面的研究，并取得一些成果。Shannon等人[13]研究发现内侧颞叶的神经退行性程度是预测MCI转化为AD的最好的MRI先行标志。Kwangsik等人[14]利用VBM方法对ADNI数据库中797例样本的全脑体积和56个感兴应区的分析研究发现对AD和健康对照组交叉验证准确率为90.5%，预测MCI转化为AD的准确率为72.3%。Prashanthi等[15]在传统VBM算法引入timeto-event（时间到事件）统计方法，并应用改进的VBM法对125名MCI患者的研究发现，内侧颞叶萎缩使其更容易转化为AD。

然而，我国利用VBM方法在MCI及AD方面的研究，仍主要关注于MCI、早期AD的鉴别诊断方面，对MCI-AD病程转化预测方面的研究鲜有报道。

此外，在方法学方面，尽管VBM研究方法在MCI和AD方面的研究取得了巨大进展，但许多问题还有待于深入研究来加以解决，目前主要有以下问题有待改进。

（1）模板对结构的影响：目前研究者多采用MNI标准模板T1.mnc进行标准化处理，该模板由152个平均年龄为25岁的青年脑MRI图像制作。对于年龄较大的被试者以及AD等导致的脑萎缩病人，该模板将会导致测量出现偏差。

（2）空间标准化的问题：空间标准化将所有被试的脑结构图像配准到统一模板上，使得所有被试的脑形状相同，以利于比较。但是每位被试者的脑结构并非完全相同，空间标准化会将脑室扩大或缩小，其结果是将本来由脑室大小不同造成的结构差异反映成灰白质结构差异。

（3）VBM算法的改进：由于VBM算法对数据分析起着至关重要的作用，因此VBM法的改进也成为研究人员关注的重点。虽然Prashanthi等[15]（2011年）在传统VBM算法引入time-to-event（时间到事件）统计方法，并应用改进的VBM法对125例MCI患者的研究发现，内侧颞叶萎缩使其更容易转化为AD，研究认为改进的VBM比传统的VBM方法更准确。但其他相关研究成果鲜见，如何改进算法，提高准确率也是VBM技术的关键问题。

（4）基于VBM算法的软件系统研制：为了能将VBM方法应用于实际的临床诊断，一些研究人员也开始关注于基于VBM方法的MCI和AD鉴别诊断软件系统的开发。2012年日本的Matsuda等人[16]最新研究开发的基于VBM方法的软件系统，在对30例轻度AD患者和40名同龄段的健康对照组的颞叶内侧结构的MRI进行分析测试中，该系统对早期AD患者的鉴别诊断的准确率高达91.6%。然而，此类系统的研制国内外鲜有报到，目前中国尚未见此类软件系统的报道。

3 基于TBM在MCI和AD早期诊断及转化预测的应用研究

TBM方法是一种通过变形区域的梯度变化来测定局部形态的不同，它既能够用于同一个体在不同时间段的变化，也能够测定两组不同的个体局部形态的区别。TBM在图像分析过程中用途非常广泛，不仅能够用于同一个体在不同时间段大脑局部结构的改变，如研究正常大脑发育过程中结构的改变和神经精神疾病的发展过程中结构的退化；而且能够利用断层MRI数据对两组或多组标本进行比较，分析其在局部大脑形态结构的区别。作为一个神经影像生物标记，TBM还能够应用于临床，它能够与单个的因素产生相互关系，如年龄、性别、临床评分、认知能力测量，智商以及基因组分类等，来展现大脑解剖结构的有意义的改变，这些大脑结构改变的信息能够帮助归类疾病进程，预测结果，辨别加快或减慢疾病进程的因素以及测量治疗试验中疾病的负荷，其MR图像处理的基本流程，见图3。

图3 TBM方法操作流程

在MCI与AD的研究中，可以利用TBM方法来测定在大脑的哪个区域脑萎缩与建立的认知方法和临床减退测定法最相关，得到的结果可以用来指导临床诊断或者是药物治疗的有效性。Xue等人[17]从ADNI数据库中选择了165例AD、330例MCI患者和181名老年健康对照组，用TBM方法分析发现大脑萎缩与CDR-SB、MMSE测量结果是相关的，且颞叶萎缩与当前的认知表现及其未来的认知能力下降是相关的；且有ApoE4基因患者的海马和颞叶更易萎缩，从而增加了转化为AD的风险；研究同时认为，TBM能够显示3D影像学标志物、基因和未来的临床变化之间的相关性，对于大规模MRI的研究是高效的。Alex等人[18]采用TBM方法研究发现，相比稳定的MCI患者，其转化为AD的MCI患者的颞叶萎缩速度明显加快；此外MCI患者的颞叶萎缩率是与MMSE、CDR分数变化相关的。Juha等人[19]采用多模版TBM方法，对ADNI数据库中的772例MCI、AD和健康对照组MRI的数据进行分析，研究发现多模版TBM方法对于健康对照组和AD的鉴别准确率为86.0%，而稳定型MCI和发展型MCI的鉴别准确率为72.1%。

尽管TBM是一种较为先进的图像分析方法，但也存在一些局限性，如变形区域有限的空间分辨率能够导致部分容积效应，而且对个体大脑和脑模型的变形配准以达到解剖结构边界的匹配的准确性有非常高的要求，但这些局限性都能够利用一些方法来进行弥补。

4 基于DBM在MCI和AD早期诊断及转化预测的应用研究

基于形变的形态测量学DBM方法最初是一种识别不同人群个体脑的宏观解剖学差异的方法。该方法用形变场描述不同个体形状的宏观差异，确定不同个体相关结构的对应位置。该方法不需要将图像映射到特定的图谱空间，往往用于分析同一个体不同时刻获取的图像。其图像配准过程是先确定明确的、与解剖结构相对应的几何结构，例如图像中的特征点、脑结构的二维或者三维轮廓线等，使图像之间相应脑结构的二维/三维轮廓线，在像素灰度差等局部外力的“驱动”下逐步变形直至吻合。与基于体素的分析方法不同，DBM方法分析的是形变的大小和方向等信息，该方法在分析大脑的发育、跟踪因疾病造成的脑部组织缺损等研究领域有广泛的应用，其MR图像处理的基本流程，见图4。

图4 DBM方法操作流程

近年来，国内外研究人员也开始关注DBM技术应用于脑结构的医学临床研究中。Zhuang等[20]用DBM方法测量海马体积，研究发现遗忘型MCI（aMCI）患者的海马左穹窿各项异性的减少和双边穹窿径向扩散增加，而非遗忘型MCI（naMCI）患者却没有发现该变化；研究认为穹窿的微观结构的改变会导致早期情景记忆的障碍。如Duygu等人[21]采用DBM方法研究发现，与正常儿童对照组相比，癫痫儿童的大脑白质和灰质发展模式是不正常的，且丘脑，小脑，脑干，桥脑皮质的神经发育异常变化。WANG等[22]采用DBM方法对12例多动症男童和12例正常对照者进行MRI评估，对局部脑容量的显著改变进行统计学分析，结果显示多动症患儿的脑容量发生了重大的变化。

虽然DBM技术在脑结构的医学临床研究有不少研究成果，但该方法在MCI及AD方面的研究相对较少，有待进一步探索该方法在MCI-AD方面的研究价值。

5 结论

综上所述，随着形态测量学技术的成熟，近年来，国内外研究人员逐渐关注于形态测量学在脑科学基础中的研究，特别是VBM方法在MCI和AD疾病诊断及转化预测方面的研究受到了科研工作者的重视，但形态测量学技术尚处于起步阶段，许多问题还有待于深入研究来加以解决。例如脑白质改变是否按照特定空间模式进展，不同脑区的病变程度是否有所不同等等。

随着成像技术的进步，人脑解剖图像和结构图像分辨率不断提高，加上新的图像处理技术的发展，大量标定不同脑的形态差异和神经解剖特征的方法将不断发展融合，形态测量学在功能图像处理中的应用也会更加广泛。

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