热熔挤出法增加布洛芬溶出度并改善磺丁基醚-β-环糊精吸湿性的研究

李林，安富容，王琰（上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海2 0 0 0 0 1）

热熔挤出法增加布洛芬溶出度并改善磺丁基醚-β-环糊精吸湿性的研究

李林＊，安富容，王琰#（上海交通大学医学院附属仁济医院药剂科，上海2 0 0 0 0 1）

目的：建立增加布洛芬溶出度并改善磺丁基醚-β-环糊精吸湿性的方法。方法：取布洛芬与磺丁基醚-β-环糊精1∶1（W/W）混合，分别采用热熔挤出法、共研磨法、热处理法制备固体制剂，测定1 2 0 min内不同方法下布洛芬、物理混合物、热熔挤出物、共研磨物、热处理物在0.1 mol·L－1的盐酸中的溶出度及吸湿1 0 d后1 2 0 min时溶出度的变化情况，并在4 0℃、相对湿度7 5%的恒温恒湿箱中放置1 0 d进行吸湿性研究。结果：差式扫描量热分析证实3种方法制备的固体制剂中布洛芬晶体结构均未被破坏；1 2 0 min时热熔挤出物溶出最快（约9 0%），随后依次为热处理物（约8 0%）、共研磨物（约6 0%）、物理混合物（约3 0%）和布洛芬（约2 0%）；吸湿1 0 d后热熔挤出物1 2 0 min时溶出度变化最小（约5%），物理混合物变化最大（约2 0%）；7 5 h时磺丁基醚-β-环糊精吸湿性最大（约2 2%），热熔挤出物的吸湿性最小（约5%），布洛芬不吸湿。结论：热熔挤出法制得的制剂能增加布洛芬的溶出度并改善磺丁基醚-β-环糊精的吸湿性。

热熔挤出法；布洛芬；磺丁基醚-β-环糊精；溶出度；吸湿性

布洛芬是具有抗炎、镇痛、解热作用的非甾体抗炎药，临床上用于缓解类风湿性关节炎、骨关节炎、脊柱关节病、痛风性关节炎等急性发作期或持续性的关节肿痛[1]。由于布洛芬难溶于水，常用环糊精包合以增加其水溶性。磺丁基醚-β-环糊精（SBE-β-CD）是β-环糊精（β-CD）的离子化衍生物，是β-CD与1，4-丁烷磺内酯发生取代反应的产物，其水溶性远高于β-CD，在水中的溶解度为7 0 g/1 0 0 mL，是β-CD的3 7倍[2]。然而，SBE-β-CD吸湿性强，用它制成固体制剂，极易吸收水分[3]，给制剂的后续操作带来不利影响，比如颗粒流动性变差、压片时黏冲、储存时性状发生变化、溶出度降低。

笔者利用热熔挤出（Hot-melt extrusion，HME）法将布洛芬和SBE-β-CD进行强烈的混合与剪切，既增加布洛芬的溶出度，同时又改善SBE-β-CD的吸湿性，开拓SBE-β-CD在固体制剂中的使用途径。

布洛芬的结构见图 1；SBE-β-CD的结构见图2。

图1 布洛芬的结构Fig 1 Structure of ibuprofen

1 仪器与试药

ZRS-8 G溶出仪（天津天大天发科技有限公司）；微型混合热熔挤出仪（美国赛默飞世尔科技（中国）有限公司）；1 2 0 0型高效液相色谱仪（美国Agilent公司）；KBF2 4 0恒温恒湿箱（德国Binder公司）；DSC8 2 2 e型差示扫描量热仪（瑞士Mettler Toledo公司）。

布洛芬原料药（湖北迅达药业股份有限公司，批号：0 9 0 8 0 4，含量：9 9.5%）；SBE-β-CD（淄博千汇精细化工有限公司，批号：0 8 0 7 1 1，取代度：5.0～8.0）。

图2 SBE-β-CD的结构Fig 2 Structure of SBE-β-CD

2 方法与结果

2.1 方法学考察

2.1.1 色谱条件。色谱柱：Zorbax SB C18（2 5 0mm × 4.6 mm，5µm）；流动相：醋酸钠缓冲液（pH 2.5）-乙腈（4 0∶6 0），流速：1mL·min－1；检测波长：2 6 3nm；进样量：2 0µL；检测器：二极管阵列检测器。

2.1.2 线性关系考察。取布洛芬适量，以乙醇溶解并以流动相稀释，制备浓度分别为1 0、1 5 0、3 0 0、4 5 0、6 0 0、7 5 0µg·mL－1的系列标准溶液，分别精密量取2 0µL，注入液相色谱仪，记录色谱图。以峰面积（A）对布洛芬浓度（c）进行线性回归，得回归方程为：A＝2.2 0 1 4 c－2.6 9 9 7（r＝0.9 9 9 9），表明布洛芬的线性范围为1 0～7 5 0µg·mL－1。

2.1.3 重复性和精密度试验。取5 0 0µg·mL－1布洛芬溶液，连续进样5次，连续5 d进样，分别考察重复性和中间精密度。结果，重复性的RSD＝0.9 6%，中间精密度的RSD＝1.5 7%，说明重复性和中间精密度均良好。

2.1.4 回收率试验。取浓度为5mg·mL－1的布洛芬乙醇液0.8、1.0、1.2 mL，分别置于1 0 mL量瓶中，分别加入5 mg·mL－1SBE-β-CD水溶液1 mL，加流动相稀释至刻度，使布洛芬浓度分别为4 0 0、5 0 0、6 0 0µg·mL－1，注入液相色谱仪，记录色谱图，计算布洛芬的回收率。结果，低、中、高浓度下布洛芬的回收率分别为（9 9.2±0.7 7）%、（1 0 0.5 7±1.6 6）%、（9 9.4 7±1.0 7）%（n＝3）。

2.2 样品制备

采用热熔挤出法制备布洛芬和SBE-β-CD的热熔挤出物，同时以共研磨法、热处理法制备样品，测定并比较样品的吸湿性和溶出度，考察热熔挤出工艺的作用。

热熔挤出物：根据文献[3]，取1 0g布洛芬和1 0g SBE-β-CD，混匀，将混合物加入到热熔挤出仪中，设定温度为9 0℃，高于布洛芬的熔点（熔点为7 5℃），螺杆转速为3 0 r·min－1，扭矩为2 0 N·cm。物料经由机头模孔以条状物形状挤出，真空干燥箱内室温冷却，粉碎，过8 0目筛即得。

共研磨物：取1 0 g布洛芬和1 0 g SBE-β-CD，混匀，将混合物放入研钵中研磨3 0 min，即得。

热处理物：取1 0 g布洛芬和1 0 g SBE-β-CD，混匀，置9 0℃烘箱3 0 min，取出置于真空干燥箱内放冷，粉碎，过8 0目筛即得。

2.3 热熔稳定性

由于热熔挤出法的温度为9 0℃，所以要考察布洛芬在这种条件下的热稳定性。取布洛芬和SBE-β-CD各1 0 g混匀，取出5 g物理混合物备用。另1 5 g物理混合物经热熔挤出工艺制备热熔挤出物。分别取物理混合物和热熔挤出物，制备成浓度为5 0 0µg·mL－1的溶液，注入液相色谱仪测定，结果物理混合物和热熔挤出物的含量占标示量百分率分别为（9 9.5 7±1.5 1）%和（9 8.8 9±1.8 8）%。结果表明，热熔挤出法未对布洛芬的含量造成影响。

2.4 差示扫描量热分析

取布洛芬、SBE-β-CD、热熔挤出物、热处理物和共研磨物适量，分别置于差示扫描量热仪的铝坩埚内，以空铝坩埚为参比，以2 0℃·min－1的速率，从5 0℃扫描到3 0 0℃，结果见图3。

图3 差示扫描量热分析图A.布洛芬；B.SBE-β-CD；C.热熔挤出物；D.热处理物；E.共研磨物Fig 3 Differential scanning calorimetry thermograms A.ibuprofen；B.SBE-β-CD；C.hot-melt extruder；D.heat-treater；E.co-grounder

由图3可见，布洛芬熔点处的吸热峰在各样品中均未消失，证明布洛芬的晶体结构仍然存在，布洛芬与SBE-β-CD均未形成包合物。布洛芬溶出度的改变是因为热熔挤出法的温度将布洛芬融化，由于其强剪切和混合作用，使布洛芬分子高度分散并和SBE-β-CD分子相互紧密结合，比表面积增大而使其溶出度增加。

2.5 溶出度考察

取布洛芬2 0 0 mg，物理混合物、热熔挤出物、共研磨物和热处理物各4 0 0 mg（均含布洛芬2 0 0 mg），分别进行溶出度试验。参照2 0 1 0年版《中国药典》（二部）附录Ⅹ第一法篮法[4]，转速为1 0 0 r·min－1，溶出介质为0.1 mol·L－1盐酸溶液9 0 0 mL，温度（3 7±0.5）℃。在5、1 0、1 5、3 0、4 5、6 0、7 5、9 0、1 0 5、1 2 0min时分别取样，溶液经0.4 5 μm微孔滤膜过滤后，注入液相色谱仪测定，计算溶出度，结果见图4。

图4 不同方法的样品溶出度曲线Fig 4 Drug release profiles of formulations prepared by different methods

由图4可见，热熔挤出物溶出最快，随后依次为热处理物、共研磨物、物理混合物和布洛芬，1 2 0 min时累积溶出度依次约为9 0%、8 0%、6 0%、3 0%、2 0%。在溶出度试验之前的溶解度试验表明，布洛芬在0.1mol·L－1盐酸中的溶解度仅为4 8µg·mL－1，而热熔挤出物的溶解度＞0.7 mg·mL－1。热熔挤出法使布洛芬高度分散，增加了比表面积，提高了溶解度和溶出度，而热处理和共研磨未达到那样的程度。结果表明，SBE-β-CD能增加布洛芬的溶出，SBE-β-CD与布洛芬结合的程度越高，增溶的效果越好。

2.6 吸湿性考察

取布洛芬、SBE-β-CD各2 0 0mg，物理混合物、热熔挤出物、共研磨物和热处理物各4 0 0 mg，精密称重，置敞口的西林瓶中，在4 0℃、相对湿度7 5%的恒温恒湿箱中放置1 0 d，每天取出称重，计算样品增重百分率。7 5 h时的吸湿性结果见图5。

图5 不同方法的样品吸湿性曲线Fig 5 Moisture absorption curves of formulations prepared by different methods

由图5可见，布洛芬原料药不吸湿，SBE-β-CD吸湿性最大（约2 2%），热熔挤出物的吸湿性最小（约5%），这是因为热熔挤出工艺使布洛芬和SBE-β-CD混合结合得紧密，SBE-β-CD的强吸湿性被布洛芬减小；热处理物、共研磨物、物理混合物中二者的结合程度依次减小，因而其吸湿性也依次增加。

第1 0天将取出的物理混合物、热熔挤出物、共研磨物和热处理物按溶出度方法测定吸湿后样品的溶出度，结果见图6。

图6 不同方法制备样品吸湿10d后的溶出度曲线Fig 6 Drug release profiles of formulations prepared by different methods after moisture absorption for 10days

由图6可见，热熔挤出物的溶出度与0天时比较变化最小（约5%），物理混合物变化最大（约2 0%）。样品吸湿的性能正好与溶出度相反，即越容易吸湿的样品，溶出度越差。这是因为吸湿引起样品聚集成团，比表面积减小，溶出度降低。

以上结果说明了热熔挤出工艺可以将布洛芬和SBE-β-CD混合均匀，结合紧密，分子间相互镶嵌，改变了布洛芬溶出度差、SBE-β-CD吸湿性强的特点，使布洛芬/SBE-β-CD热熔挤出物满足溶解度好、吸湿性弱的要求，适合制剂的制备。

3 讨论

本文中布洛芬和SBE-β-CD的投料比为1∶1（W/W），制成的热熔挤出物显然不是环糊精常制备的包合物。从理论上讲，制成包合物所需主客分子比至少为1∶1（摩尔比），按照分子量计算，布洛芬和SBE-β-CD的投料比应当至少为1∶1 0（W/W），所以按本文的投料比，最多只可能有1 0%的布洛芬被包合[5]。笔者前期设定布洛芬和SBE-β-CD的投料比分别为1∶1、1∶2和2∶1（W/W），测得的2 4 h的吸湿率和4 5 min时的溶出度分别为：4.1%和7 0%（1∶1）、1 3.5%和8 5%（1∶2）、2.5%和4 0%（2∶1）。可见SBE-β-CD的比例提高显然会增加布洛芬的溶出，但是SBE-β-CD量太多会使吸湿性的改善不明显。因此，本文选择的投料比为1∶1（W/W）。

在溶出度试验中，本文溶出介质的选择不是按照《中国药典》要求的磷酸盐缓冲液，而是用0.1 mol·L－1盐酸。这是因为布洛芬结构中含羧基，在磷酸盐缓冲液中易溶，用不同方法制备的布洛芬/SBE-β-CD样品在磷酸盐缓冲液溶出度均较好，难以区分它们之间溶出度的差别。因此，参照《中国药典》中布洛芬同类药酮洛芬的溶出度标准，以0.1 mol·L－1盐酸为溶出介质，能更好地区分不同制备方法的差别。

SBE-β-CD增溶作用强、肾毒性低、溶血性小，是一种优良的增溶剂，多应用于注射剂中；由于易吸湿而限制了它在固体制剂中的使用。本研究通过热熔挤出工艺，降低SBE-β-CD的吸湿性，为SBE-β-CD在固体制剂中的使用提供了参考。

[1] 商 闯，杨更亮.布洛芬缓释片的人体生物等效性研究[J].中国药房，2 0 0 8，1 9（2 0）：1 5 5 3.

[2] 张春红，叶雪梅，吴继禹.磺丁基醚-β-环糊精在更昔洛韦滴眼液制备中的应用[J].中国药师，2 0 1 0，1 3（5）：6 7 6.

[3] Mamoru F，Dave AM，Nicholas AP，et al.Influence of sulfobutyl ether β-cyclodextrin（Captisol®）on the dissolution properties of a poorly soluble drug from extrudates prepared by hot-melt extrusion[J].International Journal of Pharmaceutics，2 0 0 8，3 5（1-2）：1 8 8.

[4] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S]：2 0 1 0年版.北京：中国医药科技出版社，2 0 1 0：附录8 5.

[5] 王安娜，桑艳双，宁 婷，等.磺丁基醚-β-环糊精对布洛芬的增溶作用考察[J].中国药剂学杂志，2 0 0 8，6（5）：2 8 3.

Increase of the Dissolution of Ibuprofen and Improvement of Hygroscopicity of Sulfobutyl Ether-β-cyclodextrin by Hot-melt Extrusion Method

LI Lin，AN Fu-rong，WANG Yan
（Dept.of Pharmacy，Renji Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine，Shanghai 2 0 0 0 0 1，China）

OBJECTIVE：To establish the method for increasing ibuprofen dissolution and improving hygroscopicity of sulfobutyl ether-β-cyclodextrin.METHODS：Ibuprofen mixed with sulfobutyl ether-β-cyclodextrin（1∶1，W/W），and hot-melt extrusion method，co-grinding method and heat treatment were used to prepare solid preparation.The dissolutions and change of 1 0d after hygroscopicity of ibuprofen，physical mixture，co-grinder，heat treatment material and hot-melt extrusion material in 1 2 0min were determined，and hygroscopicity study was carried out after they were set in constant temperature and humidity box（at 4 0℃，relative humidity of 7 5%）for 1 0d.RESULTS：Differential scanning calorimetry analysis confirmed that the structure of ibuprofen crystal was not destroyed in solid preparations prepared by 3kinds of methods；hot-melt extrusion material dissolved the most quickly in 0.1mol·L－1hydrochloric acid in 1 2 0min（about 9 0%），followed by heat treatment material（about 8 0%），co-grinder（about 6 0%），physical mixture（about 3 0%）and ibuprofen（about 2 0%）；1 0d after hygroscopicity，the dissolution of hot-melt extrusion material in 1 2 0min changed the least（about 5%），and physical mixture changed the most（about 2 0%）.The hygroscopicity of sulfobutyl ether-β-cyclodextrin was the highest in 7 5h（about 2 2%），that of hot-melt extrusion material was the lowest（about 5%），ibuprofen didn’t showed hygroscopic characteristics.CONCLUSION：The formulations prepared by hot-melt extrusion can increase the dissolution of ibuprofen and improve the hygroscopicity of sulfobutyl ether-beta-cyclodextrin.

Hot-melt extrusion method；Ibuprofen；Sulfobutyl ether-β-cyclodextrin；Dissolution；Hygroscopicity

R9 4 4.9；R9 7 1+.1

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）3 3-3 1 1 7-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.3 3.1 7

＊药师。研究方向：医院药学。电话：0 2 1-5 8 7 5 2 3 4 5-2 0 6 9。E-mail：gww7 3 1@1 6 3.com

#通讯作者：主管药师。研究方向：医院药学。电话：0 2 1-5 8 7 5 2 3 4 5-3 3 4 7。E-mail：wq0 9 1 6@1 2 6.com

2 0 1 1-0 9-0 8

2 0 1 1-1 0-1 7）