核苷类药物在乙型肝炎后肝硬化治疗中的疗效分析

周文兴，吕国良，刘 馨

(辽宁医学院 附属第一医院 传染科，辽宁 锦州 121001)

我国2006年乙型肝炎流行病学调查表明，1～59岁一般人群乙肝表面抗原(HBsAg)携带率已降至7.18%［1］。但由于人口基数大，保守推算，我国慢性乙型肝炎患者也接近2000万例［2］。而由乙型肝炎病毒(HBV)导致的肝硬化患者仍占据各级医疗机构肝病科室的主要住院群体。乙型肝炎后肝硬化进入失代偿期后会出现多种危及生命的并发症，内科综合治疗效果不佳，病死率高。目前认为HBV持续复制可使肝脏炎症反应、纤维化持续存在，是慢乙肝进展至肝硬化的主要决定因素，抑制病毒复制有助于控制炎症活动，甚至延缓肝纤维化的进展，从而改善患者生存质量［3］。本研究旨在观测核苷类抗病毒药物拉米夫定(LAM)、阿德福韦酯(ADV)、恩替卡韦(ETV)治疗失代偿期乙型肝炎肝硬化患者血清学及病毒学变化，为临床失代偿期乙型肝炎肝硬化的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 临床资料

全部病例均为本院2008年6月至2010年12月间收治的失代偿期乙型肝炎后肝硬化患者。入选标准:(1)有肝功能明显异常，腹水和食管静脉曲张等并发症，符合2005年《慢性乙型肝炎防治指南》中失代偿期肝硬化诊断;(2)HBV DNA定量＞105拷贝/mL，HBsAg阳性、HBeAg或 HBeAb阳性。排除标准:(1)感染人类免疫缺陷病毒或甲、丙、戊等其它肝炎病毒者;(2)合并有自身免疫性或胆汁淤积性肝病或酒精性肝病者;(3)已确诊的患有严重心、肾疾病，高血压、糖尿病、恶性肿瘤等重大疾病者。

本研究共入选患者120例，其中男98例，女22例，年龄38～62岁，平均(46±14)岁，乙肝病程8～30年，平均(18±7)年。Child-Puch评分为(9.9±2.4)分，其中B级44例，C级76例。HBeAg阳性65例，HBeAg阴性55例。患者随机分为A、B、C三组，基本情况见表1。各组患者的年龄、性别、Child-Pugh评分等指标方面均无统计学差异，具有可比性。

表1 三组患者基本信息

1.2 治疗方法

所有患者根据病情在治疗过程中同时给予降酶、护肝、利胆等内科综合治疗。在内科综合治疗基础上，A组加用LAM(葛兰素史克公司)100mg/d，B组加用ADV(葛兰素史克公司)10mg/d，C组加用ETV(中美上海施贵宝制药有限公司)0.5mg/d治疗，观察期1年。

1.3 观察指标

分别留取所有患者治疗前以及治疗后第3，6，9，12个月时的血清标本，送本院临床检验中心检测肝、肾功能等生化指标、乙肝两对半、HBV DNA定量等相关指标。其中HBV DNA定量分析由荧光定量逆转录一聚合酶链反应法完成，检测下限为5×102拷贝/mL。

1.4 统计学方法

2 结果

2.1 疗效

各组患者治疗过程中相关指标及病毒血清学变化结果见表2。三组患者治疗后ALT水平、Child-Pugh评分均较治疗前有不同程度的下降。各组HBV DNA载量在第3，6，9和12个月后均有大幅度下降，与治疗前相比，差异显著(P＜0.05)。三组之间比较，ETV的抗乙肝病毒效果优于LAM和ADV(P＜0.05)。在治疗 9，12个月后ETV组患者HBeAg阴转率即明显高于LAM和ADV组(P＜0.05)。

表2 三组核苷类似物药物的抗病毒疗效比较

2.2 不良反应

三组患者经过一年的核苷类似物抗病毒治疗，均未见血磷升高、肾功能异常等相关不良事件发生。

3 讨论

核苷类抗病毒药物在体内经磷酸化转变成为三磷酸核苷类似物后，通过靶向抑制HBV聚合酶的逆转录酶活性，从而发挥抗乙肝病毒作用。由于具有服用方便，毒性相对低、能迅速有效地抑制病毒DNA合成的特点，目前已经逐渐成为临床抗乙肝病毒的首选药品。失代偿期乙肝后肝硬化患者是乙肝感染者中的特殊群体，目前认为，失代偿期肝硬化患者只要HBV DNA载量高于检测下限就应进行抗病毒治疗［4］。但由于干扰素治疗可导致部分患者出现肝炎发作或病情加重等不良反应，出于安全性考虑，一般不建议此类患者采用干扰素抗病毒治疗。因此，我们对失代偿期乙肝后肝硬化患者给予核苷类似物药物LAM、ADV、ETV抗病毒治疗，并观察了一年内病毒载量及血清学的相关变化。

有报道ADV联合LAM或ADV单用治疗对LAM耐药的HbeAg阴性慢性乙肝患者均有效，但联用效果更好［5］。本研究结果显示，经过LAM、ADV、ETV抗病毒治疗后，失代偿期乙型肝炎后肝硬化患者血清病毒载量均可以在一定程度上得到控制。LAM治疗三个月后，患者病毒载量即可出现明显下降，但之后的一年内病毒载量进一步降低的效果不明显，提示LAM能够有效抑制HBV的复制，但是长期应用效果不佳，考虑可能与耐药株的出现有关。与LAM相比，ADV起效较缓慢，但可以持续抑制HBV DNA的复制，我们的研究发现服用ADV的患者血清病毒载量进行性下降，HBeAg阴转率逐步提高。鉴于LAM长期应用的耐药性及ADV起效较慢的特点，有报道在密切监测肾功能的前提下，LAM、ADVL联合使用3个月，而后单用ADV亦取得满意的抗病毒效果［6］。ETV是FDA于2005年批准的第三个抗HBV的核苷类似物类药物。尽管目前已有报道发现T184G、S202I和M250V的耐药突变，我们的结果表明，ETV能够迅速有效的抑制HBV的复制，服用3个月时病毒载量及HBeAg阴转率不低于LAM，而12月后HBeAg阴转率(36.4%)则显著高于LAM(19%)和ADV(22.7%)。

一年并不是肝硬化患者抗病毒的治疗终点，目前普遍认为失代偿期肝硬化患者应该长期甚至建议应终生服用抗病毒药物。我们发现在治疗12个月后拉米夫定组患者病毒载量及HBeAg阴转率较前几个月无显著改善。考虑该组患者出现耐药株可能性大，为防止病毒反弹导致患者肝脏衰竭，该组患者中病毒学应答不佳者均改为口服ETV治疗。

尽管经过十几年的快速发展，核苷类似物类药物已经逐步成为临床抗乙肝病毒药物的首选。但是由于该类药物无法彻底清除已经存在于细胞内的HBV cccDNA(共价闭合环状DNA)，需要长期服用才能持续抑制病毒的复制，一旦停药后，细胞内的HBV cccDNA又继续进行复制，甚至加重原有的肝脏损伤，导致急性肝衰竭。然而，长期用药后病毒耐药突变株又会不断涌现。此外，昂贵的费用也导致患者服药的依从性下降。可喜的是医务人员已经意识到抗病毒治疗的严峻问题，不断的探索并推出解决方案［7］。我们的研究发现，ETV能够显著抑制失代偿期乙肝后肝硬化患者的病毒复制，提高HBeAg阴转率;其效果优于LAM和ADV。但长期的抗病毒疗效和安全性仍需进一步观察。

［1］Liang X，Bi S，Yang W，etal.Epidemiological serosurvey of hepatitis B in China-declining HBV prevalence due to hepatitis B vaccination［J］.Vaccine，2009，27(47):6550-6557.

［2］Lu F M，Zhuang H.Management of hepatitis B in China［J］.Chin Med J，2009，122(1):3-4.

［3］谢 青，桂红莲.乙型肝炎病毒相关肝硬化的抗病毒治疗［J］.中华肝脏病杂志，2006，14(1):837-838.

［4］慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家委员会.慢性乙型肝炎特殊患者抗病毒治疗专家共识［J］.中华实验和临床感染病杂志，2010，4(1):92-101.

［5］郭 华，程时德.阿德福韦酯联合拉米夫定对拉米夫定耐药的HbeAg阴性慢性乙肝患者的疗效观察［J］.中国生化药物杂志，2010，31(6):414-416.

［6］辛建文，苏 静，张 鸿，等.联合拉米夫定3个月后单用阿德福韦酯治疗乙型肝炎后肝硬化［J］.肝脏，2009，14(1):81-83.

［7］任 红.现今核苷类似物抗乙型肝炎病毒治疗的问题和对策［J］.内科理论与实践，2009，4(2):89-91.