复治肺结核化疗新方案与原复治方案的临床对照研究

朱莉贞 高孟秋 陈巍 李芳 李志惠 叶志忠 施军卫 李丽 岳冀 沈云飞张立群 杨国峰 李光忠 高远 邱丽华 张红漫 王生伟 吴晓光

自20世纪80年代至今，在国家规划方案中复治肺结核的治疗始终采用在原初治方案（INH、RFP、PZA、EMB）基础上加S的方案，全国多数患者采用了全程间歇疗法，仅部分患者采用全程每日疗法。而近30多年结核病疫情已发生了明显的变化，治疗背景不同的复治人群其构成比例也随之发生变化，因此全部复治患者仍采用原有的复治方案治疗，其疗效差异较大，为提高复治肺结核患者的治愈率，防止和杜绝耐药结核病的产生，笔者进行了以下研究。

资料和方法

一、患者的选择

依照中华医学会结核病学分会制定《肺结核诊断和治疗指南》中复治肺结核诊断标准［1］，确诊为复治肺结核患者，符合以下条件者入选：（1）自愿作为受试对象，签署知情同意书。（2）临床诊断为复治肺结核，包括：①初治失败者；②初治完成疗程后复发者；③第1次国家规划复治方案治疗失败，痰菌持续阳性者。（3）痰菌检查：经痰抗酸杆菌涂片阳性和（或）痰Mtb培养阳性，经菌种鉴定除外非结核分枝杆菌，药物敏感试验除外耐多药Mtb。（4）X线胸片证实有肺内病变，有或无空洞。（5）年龄为18～70岁，性别不限。无重要的心、肝、肾疾病，无精神性疾病和癫痫病，包括乙型肝炎表面抗原阳性但肝功能正常者。（6）治疗后空腹血糖控制在7．8mmol／L以下，无糖尿病眼底病变及糖尿病肾病。（7）非孕期女性患者。

二、研究方法

全部入选患者分药物敏感患者和耐药患者两部分，每部分各分为试验组和对照组。药物敏感患者采用多中心、开放、随机对照（采用计算机制定随机分组的编码表，下发至各协作单位；研究者对符合入组条件的患者根据就诊的先后顺序、依据相应的号码确定分组）的方法进行研究，耐药患者组采用的是同地、相同情况的同时期的患者作为对照。

三、治疗方案

1．复治敏感患者方案：试验组：2HRZES／6-10HRE（疗程：不伴糖尿病患者8个月，伴糖尿病患者12个月）。对照组：2H3R3Z3E3S3／6H3R3E3（伴糖尿病患者12个月，不伴糖尿病患者疗程8个月）。

2．复治耐药患者方案：试验组：3R（H）ZES±Lfx／6-9R（H）ZE±Lfx（疗程9或12个月）（耐 H或R者，分别以R或H相互替代；耐S以Am替代；耐HS或RS均以Am或Lfx替代）。对照组：2-3HRZES／6HRE（疗程8个月）。

3．用药方法：（1）复治敏感患者：试验组采用每日用药方式；对照组采用国家统一供应的板式药，每周3次用药。（2）复治耐药患者：均采用每日用药方式（表1）。

四、观察项目

（1）复治敏感患者和耐药患者治疗前，以及治疗2、3个月和治疗结束均行晨痰镜检查抗酸杆菌，改良罗氏培养基行Mtb培养及药物敏感试验（无痰者做咽拭子检查）。（2）复治敏感和耐药患者分别于治疗前，治疗2、3个月和治疗结束摄X线胸片，必要时行体层扫描或CT检查；复治耐药患者需在治疗8、12个月各增加1次检查。（3）治疗前及治疗2、3个月和治疗结束，各作1次血、尿常规及肝、肾功能检查，必要时增加检查次数，每月复查空腹血糖；复治耐药患者需在治疗8、12个月各增加1次检查。（4）详细进行治疗前、治疗中的临床观察，按时记录给药情况，及时、详细记录药物不良反应及处理情况。

表1 各类药物在试验组与对照组中的用药剂量和方法

五、疗效评定标准

依据2005年中华医学会《临床诊疗指南（结核病分册）》制定的标准评定疗效［2］。

1．细菌学：涂片以连续2个月痰菌阴性且不再复阳为阴转；培养以阴性为阴转。

2．影像学：病变范围以所有病灶相加后占所有肺野数的比例来计算。（1）病灶：显著吸收为病灶吸收≥原病灶1／2，吸收为病灶吸收＜原病灶1／2，不变为病灶无明显改变，恶化为病灶扩大或播散。（2）空洞：闭合为空洞闭合或阻塞闭合，缩小为空洞缩小≥原空洞直径1／2，不变为空洞缩小或增大＜原空洞直径1／2，增大为空洞增大＞原空洞直径1／2。

六、统计学处理

计量资料和安全性评价采用χ2检验和Fisher精确检验进行基线比较。P值≤0．05为差异有统计学意义。

七、治疗前状况

依照患者选择标准，共选择2009年至2010年间各协作单位门诊和住院患者，纳入378例复治患者，其中复治敏感患者174例（试验组92例；对照组82例），耐药患者组204例（试验组142例；对照组62例）。因各种原因丢失31例，其中敏感患者12例（试验组6例；对照组6例），耐药患者19例（试验组17例；对照组2例）；死亡2例（敏感和耐药试验组各1例）。可评价疗效345例 （敏感患者试验组85例和对照组76例；耐药患者试验组124例和对照组60例）。

（一）治疗前复治敏感患者

试验组85例（伴有糖尿病24例，非糖尿病61例），对照组76例（伴有糖尿病15例，非糖尿病61例）。试验组男性61例（71．8%），对照组55例（72．4%）；试验组 中青年 （18～59 岁）71 例 （占83．5%），对照组60例（78．9%）；两组病变在1～4个肺野内者分别为80例（94．1%）和58例（76．3%）；有1～2个空洞者分别为35例（41．2%）和31例（40．8%）。试验组和对照组（无论是否伴有糖尿病）在性别、年龄分布、病变范围及有空洞的例数相比较，差异均无统计学意义（χ2值分别为0．007、0．556、3．535、1．242；P值均＞0．05），提示两组具有可比性。

（二）治疗前复治耐药患者

试验组124例（耐1种药试验组共61例，耐2种药物63例），对照组60例（耐1种药22例，耐2种药38例）。试验组和对照组男性分别为86例（69．4%），41 例 （68．3%）；中 青 年 各 有 109 例（87．9%）和56例（93．3%）。病变占1～4个肺野者试验组113例（91．1%），对照组52例（86．7%）；有1～2个空洞者分别为63例（50．8%）和24例（40．0%）。试验组与对照组在性别、年龄、肺野和空洞例数的分布上差异均无统计学意义（χ2值分别为0．019、1．287、0．869、0．443；P 值均＞0．05），提示两组具有可比性。

耐药状况：试验组耐 H、R、S共30例（24．2%），对照组14例（23．3%），两组差异无统计学意义（χ2＝0．016，P＞0．05），故治疗结果不按药物的耐药程度分别进行分析。

结 果

一、复治敏感患者治疗结果

（一）痰细菌学改变

治疗结束时，复治敏感患者试验组与对照组痰培养阴转率比较，差异无统计学意义（表2）。伴糖尿病患者与不伴糖尿病患者满疗程痰菌阴转率分别66．7%（16／24），82．0% （50／61），与 各 自 对 照 组［73．3%（11／15），91．8%（56／61）］比较差异无统计学意义（χ2＝0．191，χ2＝2．589 62；P 值均＞0．05）。

（二）X线影像学改变

治疗结束时，患者病灶吸收情况见表3，试验组和对照组的显效率（全部吸收＋显著吸收）分别为63．5% （54／85），55．3% （42／76）；有 效 率 各 为96．5%（82／85）和90．8%（69／76）；无论显效率或有效率，两组比较差异均无统计学意义（χ2＝0．821 42，χ2＝1．354 77；P 值均＞0．05）。其中伴糖尿病试验组和对照组的显效率，各为58．3%（14／24），46．7%（7／15），（χ2＝0．511，P＞0．05）；有效率，各为100．0% （24／24），80．0% （12／15）（χ2＝5．201，P＜0．05）。不伴糖尿病者的显效率分别为65．6%（40／61），57．4%（35／61）（χ2＝0．861，P＞0．05），有效率分别为95．1%（58／61），93．4%（57／61）（χ2＝0．00，P＞0．05），结果与是否伴有糖尿病无关；空洞的关闭率差异也无统计学意义。

二、复治耐药患者治疗结果

（一）痰细菌学改变

复治耐药患者耐1种和耐2种药分别为61例和63例。其中耐H或R36例，耐S或E 25例；耐HS 25例，耐RS 30例，耐SE 8例。治疗结束时复治耐药患者总痰菌阴转率试验组为79．8%，对照组为66．7%；两组比较差异有统计学意义（χ2＝3．81，P＜0．05）。其中对1种药物耐药的复治肺结核，疗程结束时的痰菌阴转率试验组为83．6%（51／61），高于对照组的63．6%（14／22），差异有统计学意义（χ2＝3．81，P＜0．05）。耐2种药物的复治耐药试验组疗程结束时耐R、S（E）组痰培养阴转率为66．7%（20／30），与对照组 ［68．4%（26／38）］相近（χ2＝0．731，P＞0．05）。

（二）X线影像学改变

治疗结束时，复治耐药患者的病灶吸收情况见表5，试验组的显效率（全部吸收＋显著吸收）62．9%（78／124）与对照组45．0%（27／60）比较，差异有统计学意义（χ2＝4．584 29，P＜0．05），无论对1种药物耐药或2种药物耐药其试验组的显效率均高于对照组；而有效率和空洞的闭合率两组结果相近。

表2 两组复治敏感患者痰菌阴转情况

表3 复治痰菌敏感患者疗程结束时病灶吸收、空洞关闭情况比较

表4 两组复治耐药患者痰菌阴转情况

表5 两组复治耐药患者疗程结束时病灶吸收及空洞闭合情况比较

三、实验室检查

治疗前和治疗结束时，全部受试者均进行了实验室检查。敏感患者试验组有2例尿常规异常，经对症治疗缓解；敏感患者对照组1例肝功能异常退出观察。耐药患者试验组4例尿常规异常和1例肾功能异常，主要表现尿蛋白（＋），经对症处理均坚持治疗至疗程结束；耐药患者试验组3例肝功能异常，其中1例因此而退出治疗，其余2例经保肝治疗均恢复正常，继续研究方案治疗至疗程结束。其他患者均未出现有临床意义的实验室检查异常情况。

四、药物不良反应

全部入选患者均为分析对象，敏感患者试验组和对照组各有1例出现不良反应，发生率为1．1%（1／92），1．2%（1／82）。分别因视力障碍和丙氨酸转氨酶（ALT）增高，经处理未能缓解而退出观察；耐药患者试验组4例，发生率为2．8%（4／142），1例为关节疼痛不能继续治疗而退出，其余3例为ALT增高，经对症处理，2例坚持治疗至疗程结束，1例退出；全部肝损害者仅表现单纯ALT增高（ALT 69～165U／L），未能明确引发肝损害的药物。

讨 论

20世纪80年代国家规划制定的复治肺结核化疗方案是在原初治方案强化期INH、RFP、PZA、EMB及巩固期INH、RFP（2HRZE／4HR）的基础上，强化期和巩固期分别增加了S和EMB（2HRZES／6HRE）组成的。这一方案已经应用了近30年，由于复治肺结核实际上包括了初治失败、治愈后复发、不规则治疗1个月以上及多次治疗失败的患者，其中包括各种类型的耐药患者，该方案在最初实施的年代由于我国的耐药疫情较低，这一标准复治方案治疗的成功率仍然可达到83．8%～93．8%［3-4］。然而近年来由于耐药疫情的上升，复治肺结核人群的耐药患者比例不断上升［5］，这些治疗背景不同的复治患者均采用统一的标准复治方案、疗效差异必然很大，有研究表明、初治失败的患者再用标准的复治方案治疗其治愈率仅53．6%［6］，2008年卫生部结核病专家咨询委员会对复治方案实施情况和效果调研的结果显示：复治疗效参差不齐，其治愈率56．8%至93．3%不等，提示原有的复治方案不能完全保障全部复治患者均获得痊愈，也不排除部分复治患者经不恰当的治疗方案治疗已演变为耐药肺结核的可能。

本研究根据药敏试验的结果将复治肺结核患者分为敏感和耐药患者分别予以观察，制定了相应的化疗方案，痰菌敏感患者在疗程结束时，无论是否伴有糖尿病其疗效与原复治方案相比差异均无统计学意义，结果说明这些患者的致病菌与原初治阶段的病菌一致。因此，保持着对INH、RFP、PZA、EMB、S的敏感性。本次研究结果提示：复治敏感肺结核患者，可继续采用原复治方案治疗，增加疗程至12个月疗效并无明显提高，其疗效与是否伴糖尿病无关。

而在耐药患者中，无论是对1种药物耐药或对2种药物耐药，只要采用含Lfx和（或）Am复治新方案治疗均有明显的疗效。虽然耐药患者治疗结束时的痰菌阴转率为79．8%，高于对照组的66．7%，但是含RFP耐药的耐2种药物的患者的疗效不如含INH耐2种药物的患者，提示在RFP耐药的患者中，有部分患者可能已成为耐多药肺结核。2007—2008年全国结核病耐药性基线调查报告［7］显示从复治肺结核患者分离的Mtb对INH的耐药率高达38．51%，因此，部分对RFP耐药者非常可能同时伴有INH的耐药，另则因在耐2种药物的患者中、含RFP耐药患者所占的比例较大为47．6%（30／63），并以高度耐药者居多占60．0%（18／30），这些可能是影响疗效的主要原因。

本研究设计的新方案治疗对象是复治肺结核中耐1种药或耐2种药的耐药患者，在原复治方案基础上由Am替代S，并增加Lfx的方案，耐1种药疗程8～9个月，耐2种药疗程12个月。疗程结束时试验组痰菌阴转率 79．8% （99／124），与对照组66．7%（40／60）差异有统计学意义（χ2＝3．81，P≤0．05）；试验组的显效率62．9%（78／124）与对照组45．0%（27／60）比较，差异也有统计学意义（χ2＝4．584 29，P＜0．05），无论对1种药物耐药或2种药物耐药其试验组的痰菌阴转率和病灶的显效率均高于对照组；而有效率和空洞的闭合率两组结果相近，提示新方案优于原复治方案。有研究表明，Lfx增加了细胞内的杀菌作用，并能与Am联合，增强杀菌力度［8］。此外，绝大多数复治患者对于Am和Lfx相对应用的较少，从逻辑推理角度考虑它们应当保持着较好的敏感度，因而除对RFP耐药者外，对耐INH，耐EMB或耐S中的任一药物者均获满意疗效。这也印证了WHO关于增加氟喹诺酮类药物和延长疗程可增加疗效的主张［9］。本研究不良反应的发生率只有1．1%～2．8%，提示所有的治疗方案都安全、可行。

本研究仅是治疗复治肺结核的小规模的探索性研究，观察例数较少，其结果尚需得到大面积人群试验予以进一步印证。

［1］中华医学会结核病学分会．肺结核诊断和治疗指南．中华结核和呼吸杂志，2001，24（2）：70-74．

［2］中华医学会．临床诊疗指南结核病分册．北京：人民卫生出版社，2005：64-86．

［3］陈海峰，曹继平，张会民，等．初治涂阳肺结核失败病例应用2H3R3Z3E3S3／6H3R3E3方案疗效分析．中国防痨杂志，1997，19（3）：116-117．

［4］屠德华，张立兴．控制结核病传染源的步骤和方法的实践．中华结核和呼吸杂志，1993，16（4）：241．

［5］屠德华，张立兴，苏建年，等．复发肺结核的耐药状况及化疗结果．中华结核和呼吸杂志，2000，23（11）：666-668．

［6］万利亚，赵丰曾，池延花，等．世界银行贷款结核病控制项目实施情况分析与探讨．中国防痨杂志，1996，18（3）：103-108．

［7］中华人民共和国卫生部．全国结核病耐药性基线调查报告（2007—2008年）．北京：人民卫生出版社，2010：45-50．

［8］Johnson JL，Hadad DJ，Boom WH，et al．Early and extended early bactericidal activity of levofloxacin，gatifloxacin and moxifloxacin in pulmonary tuberculosis．Int J Tuberc Lung Dis，2006，10（6）：605-612．

［9］World Health Organization．Guidelines for The Programmatic Management of Drug-Resistant Tuberculosis Emergency Update 2008［EB／OL］．WHO／HTM／TB／2008．402．［2008-0402］［2011-04-07］．http：／／www．who．int／tb／challenges／mdr／programmatic＿guidelines＿for＿mdrtb／en／index．html．