治疗肺结核合并Gilbert综合征一例

何丙生 李双初 陈晖 冷剑辉

患者，男，50岁。2009年4月8日因“肺结核化疗1个月，恶心、厌食、乏力1周余”住院。

患者1个月前因咳嗽、咯痰15d，就诊于孝感市中心医院。胸部CT示右肺上叶后段、下叶背段及中叶斑片状、结节状高密度影。血常规：WBC 4．2×109／L，RBC 3．84×1012／L，血红 蛋 白 （Hb）127g／L，血小 板 （platelet，PLT）110×109／L，淋巴细胞比率0．292，单核细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞比率之和0．080，中性粒细胞比率0．628。肝功能：丙氨酸转移酶（alanine transaminase，ALT）23U／L，总胆红素 （serum total bilirubin，STB）44．7μmol／L，结合胆红素（conjugated bilirubin，CB）5．7μmol／L，非 结 合 胆 红 素（unconjugated bilirubin，UCB）39．0μmol／L。肾功能正常，乙肝表面抗原和表面抗体、e抗原和e抗体、核心抗体均阴性，丙肝抗体IgM和IgG、甲肝抗体IgM、戊肝抗体IgM均阴性，肝胆脾及双肾B超均无异常。诊断为黄疸并肺结核可能。转当地县CDC结核病防治科（简称“结防科”），痰涂片查抗酸杆菌3次1＋，以2H3R3E3Z3／4H3R3化疗，H 0．6g、R 0．6g、E 1．25g、Z 2．0g，均隔日空腹顿服，同时采用肌苷和葡醛内酯护肝。服药1个月后复诊，咳嗽、咯痰消失，诉恶心、厌食、乏力1周余，转我所住院。

既往史：否认结核病史。2006年曾因反复黄疸20余年在华中科技大学附属同济医院住院诊治。肝穿刺病理诊断报告：镜下见2小条肝穿刺组织，肝细胞索及肝窦结构清晰，小叶结构完整，部分肝细胞呈轻度水样变，少许呈气球样变，肝细胞内可见细小棕黄色色素颗粒沉积，以小叶中央静脉周围为主，窦腔内可见少许炎症细胞浸润。意见：Gilbert综合征可能性大；请临床结合病史进一步考虑。出院诊断为Gilbert综合征。服苯巴比妥（phenobarbital，Phb）有效，易反复。服用Phb后产生轻度皮肤过敏。其父亲也患Gilbert综合征。

查体：皮肤及巩膜黄染，未见出血点及瘀点瘀斑，双肺呼吸音粗，心腹无异常。实验室检查：ALT 378U／L，STB 75．4μmol／L，CB 16．2μmol／L，UCB 59．2μmol／L。肾功能检查正常。血常规检查：WBC 3．1×109／L，RBC 3．89×1012／L，Hb 126g／L，PLT 44×109／L，淋巴细胞比率0．340，单核细胞、嗜酸粒细胞、嗜碱粒细胞比率之和0．082，中性粒细胞比率0．587。痰涂片抗酸杆菌阴性。连续3d查血常规，PLT分别为42×109／L、39×109／L、46×109／L，WBC分别为3．2×109／L、3．4×109／L、3．5×109／L。诊断：（1）肺结核；（2）Gilbert综合征；（3）药物性肝损害；（4）抗结核药致WBC和PLT减少。

表1 患者抗结核治疗前、中、后肝功能和血常规变化

临床处理：（1）停抗结核药。（2）茵栀黄20ml加入5%葡萄糖250ml，甘利欣30ml加入5%葡萄糖250ml，肌苷0．6g、ATP 40mg、Vit C 3．0g、Vit B6 0．1g加入5%葡萄糖250ml，均每天1次（qd）静脉点滴。（3）利可君、鲨肝醇口服。每周查1次肝功能和血常规。

治疗6周后 ALT恢复正常，STB 65．8μmol／L，PLT 49×109／L，WBC 3．6×109／L，无恶心、厌食，乏力明显好转。调整治疗：（1）换用2SPaELfx／10PaELfx化疗：S 0．75g／qd肌内注射（简称“肌注”）；Pa（pasiniazid，对氨基水杨酸异烟肼）0．5g／每天2次（bid）、E 0．75g／qd、Lfx（levofloxacin，左氧氟沙星）0．6g／qd，均口服；（2）肌苷和葡醛内酯护肝；（3）强的松30mg／qd口服；（4）Phb 30mg／bid口服。第3周检查结果：PLT为105×109／L，WBC为6．4×109／L，STB为16．9μmol／L，停用Phb，患者出院转门诊治疗。从第4周开始，强的松每周递减5mg。强的松递减时，PLT逐渐降低，第6周为75×109／L。以强的松15mg／qd维持治疗，PLT保持在55×109／L以上，化疗1年治愈。停药随访18个月，肺结核未复发。患者抗结核治疗前、中、后肝功能和血常规变化见表1。

讨 论

Gilbert综合征是一种以UCB轻度升高为主要表现的常染色体遗传病［1］。临床表现为慢性波动性黄疸，大多出现在青年期，男性多见；常因疲劳、紧张、饮酒、女性月经或附加感染而出现或加深。常无自觉症状，或仅有轻度疲乏，全身状况良好；除UCB升高外，各项肝功能试验均基本正常［2］。尹洪竹等［3］报告96例Gilbert综合征患者中，83例（90%）ALT正常，13例（10%）（其中9例合并药物性及酒精性肝病）ALT轻度升高（48～70U／L）。未见Gilbert综合征患者白细胞和血小板减少的报告。尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UDP-glucuronyl transferases，UGT）基因启动子区的基因多态性是发生Gilbert综合征的分子遗传学基础［4］。Phb可诱导UGT同工酶活性，有利于胆红素排泌［5］，可治疗Gilbert综合征。

本例患者治疗结核前无肝损害症状，CB、ALT和血常规均正常，服HREZ 1个月后出现恶心、厌食、乏力，CB升高，ALT明显升高，白细胞和血小板减少，故考虑为抗结核药所致肝损害和白细胞、血小板减少。对于肺结核合并Gilbert综合征患者，如何处理抗结核药所致黄疸加深和选择安全有效的抗结核方案文献报告较少。从本例患者可吸取以下经验教训：（1）肺结核合并Gilbert综合征化疗时最好不用标准方案2H3R3E3Z3／4H3R3，因为R能降低UGT活性，从而造成UCB增高［6］；（2）若因其他原因已用标准方案，则应嘱患者在开始化疗的1周至10d复查肝功能、血常规等，以后在化疗的每个月末复查1次；（3）若化疗中ALT和STB单项或者两项同时升高，则应暂停化疗，并积极对症处理；（4）普通退黄护肝药对Gilbert综合征患者抗结核药所致黄疸加深疗效欠佳；（5）Phb和强的松联用对Gilbert综合征患者抗结核药所致黄疸加深治疗有效；（6）用强的松时，必须同时加强抗结核治疗；（7）若合并PLT减少，强的松可同时起到升PLT的作用；（8）若强的松递减时PLT逐渐降低，则可以10～15mg（qd）维持治疗，使PLT保持在50×109／L以上，直至结核病治愈；（9）2SPaELfx／10PaELfx方案治疗合并HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性的初治肺结核患者较为安全且疗效可靠［7］。本例患者以标准方案化疗导致肝功损害、黄疸加深、WBC和PLT减少，换用本治疗方案后顺利治愈，故肺结核合并Gilbert综合征患者以2SPaELfx／10PaELfx方案化疗较为稳妥。

［1］Fauci B，Hauser K，Jameson L．哈里森内科学．王德炳，主译．15版．北京：人民卫生出版社，2003：312-318，2107-2144．

［2］邝贺龄，胡品津．内科疾病鉴别诊断学．5版．北京：人民卫生出版社，2006：562-563．

［3］尹洪竹，刘英辉．Gilbert综合征96例临床分析．临床肝胆病杂志，2011，27（10）：1084-1085．

［4］成军，李莉．Gilbert综合征的分子遗传学基础．中华肝脏病杂志，2002，10（5）：395-397．

［5］张凤山，张红，王兆荃．先天性非溶血性黄疸．实用肝脏病杂志，2007，10（2）：141-141．

［6］Murthy GD，Byron D，Shoemaker D，et al．The utility of rifampin in diagnosing Gilbert’s syndrome．Am J Gastroenterology，2001，96（4）：1150-1154．

［7］何丙生，代秀萍，李双初，等．HBsAg、HBeAg、HBcAb阳性初治肺结核患者的抗结核化疗经验．中国防痨杂志，2011，33（5）：315-316．