探究老年患者肺部真菌感染的临床特征

刘智英

（北京航空中心医院呼吸内科，北京 100210）

近年来，随着广谱抗生素、一些慢性病生存时间延长以及器官移植治疗的开展、皮质激素和免疫抑制剂和各种侵入性操作及肠外营养的广泛应用，以及艾滋病的流行，真菌感染患者明显增多，尤其是呼吸系统真菌感染的发病率不断增加，延误治疗对住院患者是一个致命的威胁，为了提高对肺部真菌感染的认识，我们对21例肺部真菌感染的老年患者进行回顾性的分析总结。

1 材料与方法

采取回顾性的方法对本院呼吸科2009年至2011年10月期间痰、血进行检查对真菌阳性者进行分析。

1.1 诊断标准[1]

依据深部真菌感染符合：临床症状、体征和下列3种实验室结果阳性之一者，直接镜检发现大量菌丝和孢子，多次培养为同一菌种；血液标本一次阳性；病理证实。排除单纯性浅部真菌病。具体如下。

1.1.1 血标本中检查1次阳性即确诊。

1.1.2 痰中找到大量真菌菌丝和孢子，或痰中培养出同一菌种2次以上阳性者作为入选标准，结合以下标准诊断为肺部真菌感染。①除基础疾病表现外，近期有呼吸道感染症状加重的表现；②胸片或胸部CT有渗出性改变或有真菌肺部感染相对特异的改变如曲菌球的X线表现；③有导致真菌感染治疗方面的诱因，如长期应用广谱抗生素、皮质激素和免疫抑制剂等（长期应用广谱抗生素指静脉应用广谱抗生素超过2周者，长期应用糖皮质激素指静脉或口服相当于强的松0.5mg/（kg•d）以上剂量的糖皮质激素超过2周者,长期应用免疫抑制剂指口服免疫抑制药物超过2周或静脉化疗2个疗程以上者）。符合上述条件者共21例（血培养阳性0例，痰菌丝孢子阳性者21例次，痰培养2次阳性者17例次，痰培养，3次阳性者6例次）。

1.2 疗效标准

痊愈：指临床症状消失，肺部阴影吸收。好转：指临床症状减轻，肺部阴影未吸收。无变化：指临床症状和肺部阴影均无变化。恶化：临床症状加重肺部阴影增多。21例肺部真菌感染患者痊愈和好转16例（76%），无变化2例（10%），恶化1例（5%），死亡4例（14%）。

1.3 统计学处理

按计数资料进行分析，对有效和死亡病例分别在诊断和治疗时限进行组间对比。

2 结 果

2.1 肺部真菌感染的基础疾病，见表1。

2.2 21例肺部真菌感染的真菌类型，见表2。

2.3 有效、死亡患者在诊断和治疗时限分析，见表3。

3 讨 论

朱德妹教授指出深部真菌感染是指除表皮、毛发、甲床以外，真菌侵犯内脏、皮下组织、皮肤角质层以下和黏膜所致的感染；其特点是“两高”、“两低”、“一快”，即发病率及病死率高[2]，检出率及治愈率低，病情进展快。近年来，深部真菌感染的发病率呈显著增加趋势。肺部真菌感染常见的有3种情况：第一种荚膜组织胞浆菌和双相性真菌球孢子菌引起的原发性真菌感染，如多见于正常健康人临床症状轻症者多，有较强的地区性，国内少见，在本组中未发现此种。第二种酵母菌（念珠菌）和曲菌导致的机会性感染，常见于感染免疫力低下和有基础病的患者，既往文献报道念珠菌感染到肺实质引起的念珠菌肺炎是罕见的，目前学术界在此方面存在争议[3]，其感染途径一是由含有念珠菌的口咽部分分泌物吸入引起，我国中华医学会呼吸病分会感染学组开展的中国肺真菌病多中心回顾性调查研究分析，162例确诊的肺念珠菌病患者中，伴有脑血管占23.5%，此感染考虑与误吸有关。其次是由念珠菌经血流感染传播后者主要见于免疫抑制患者。本文21例均为酵母菌，白色念珠菌感染19例，占90.47%所占比例明显偏高，2例患者GM试验阳性，为卧床既往有慢性阻塞性肺疾病，给予氟康唑治疗后症状改善；1例患者痰培养可见曲霉菌，此患者长期卧床植物状态，经伏立康唑及卡泊芬净治疗后症状体征及影像学改善；1例痰培养可见曲霉菌但临床症状及影像学不支持考虑污染所致。表明真菌感染存在于老年患者中，病原菌不仅是念珠菌还存在其他类型真菌。复习文献[4]COPD患者存在的气道纤毛清除功能下降，气道抗菌肽减少，气道巨噬细胞功能缺陷，中性粒细胞功能缺陷，以及Toll样受体识别曲霉孢子及菌丝的表达降低，可使曲霉由定植进展为感染，此外长期应用激素可显著影响中性粒细胞、巨噬细胞、淋巴细胞的分布及功能，激素本身科直接促进曲霉的生长，致使COPD患者发生IPA的概率升高，晚期COPD患者具备侵袭性肺曲霉菌病（IPA）的高风险。发生IPA其死亡率为72%～95%。文献报道其支气管肺泡灌洗液GM试验敏感度高为85%～100%，而血为40%～55%。因此对于无肿瘤及免疫抑制剂治疗的患者不能低估真菌感染的存在，尤其脑血管长期卧床、慢性阻塞性肺疾病、糖尿病、低蛋白血症患者，反流误吸患者，有多次住院，充分抗感染治疗不佳且病情无改善，应该及早行气管镜及胸部CT检查，及痰培养及实验室相关检查以了解有无真菌感染的特异性指标，对比前后影像学的变化，减少激素用量，为尽早实施有效地抗真菌治疗。第三种是曲菌引起的过敏反应。国内真菌感染常见第2、3类[5,6]。慢性阻塞性肺病、反复肺部感染、脑血管病人群发病率高，考虑与我院疾病特征及医疗区域有关，我院呼吸科器官移植手术少，放化疗病人少，真菌感染在后二者发病较少。本组资料显示21例肺部真菌感染均有基础疾病，并且主要是呼吸系统疾病，合并有脑血管疾病和糖尿病、低蛋白血症患者多见。结缔组织病和慢性肾病、血液系统疾病相对少见。本组资料中约85%以上的患者合并2种以上疾病，其中以合并脑血管病最多。临床上糖尿病患者容易合并细菌感染。我们观察到肿瘤性疾病在呼吸系统疾病中有1例。除此之外，我们还注意到低蛋白血症也是一个重要诱因，本组资料中有21例患者有低蛋白血症12例，占病例数的57%。有报道认为，长期使用广谱抗生素、低蛋白血症、机械通气、糖尿病这4个因素是COPD患者院内肺部真菌感染的独立危险因素。国外认为持续的粒细胞减少症（外周血白细胞＜0.5×109/L持续1周）是真菌感染的主要促发因素，本组资料中1例白细胞减少，故对粒细胞低的患者应加强检测。肺部真菌感染在临床表现上无特异性，临床上有时强调有拉丝样痰，但本组资料中仅3例描述有口腔黏膜有白斑，胶冻样痰，痰液粘稠可抽出长丝。肺部真菌感染在胸片上的表现也无特征性，与普通细菌性肺炎类似，CT较胸片更有意义，肺部真菌感染临床和影像学征象大多缺乏特征性。本组中表现支气管炎型为56%。肺部真菌感染的主要病原菌是酵母菌属。本组资料中痰培养均为酵母菌属，即白色假丝酵母菌（白色念珠菌），可见曲霉菌，未见毛霉菌属和青霉菌属。考虑和我院的病种构成、实验室检测等有关，因上呼吸道存在条件致病性真菌的定植，经纤支镜或经人工气道吸引标本分离到此类真菌有时也很难确定其临床意义，且严重基础疾病或已属于终末期感染，很少能耐受侵袭性诊断技术，加之经纤维支气管镜（纤支镜）防污染毛刷和环甲膜穿刺获取下呼吸道标本目前在临床上尚未形成常规，肺部感染病原的确定主要仍是靠痰标本。国内一般采用深部痰连续3次培养出同一菌株作为肺部真菌感染的诊断指标[7]，国内外一些学者的研究认为痰真菌培养与病理诊断有较高的符合率。本组资料全部通过痰检查明确，因此合格的痰是至关重要的。但肺活检组织病理学诊断是一项重要手段。肺部真菌感染常为二重感染，本身也可以是复合性真菌所致，而常规实验室检查很难揭示所有致病微生物，常导致处理上的偏颇。对痰培养的结果应客观分析，一方面强调了细菌的感染，势必加强了抗生素的治疗作用，而在这种积极抗细菌感染和抗结核无效的情况下考虑存在有真菌感染，客观上也提供了真菌感染的可能，另一方面如果仅仅根据一次痰培养可见真菌，而进行抗真菌治疗势必存在抗真菌治疗过度的可能，本组资料中有2例痰真菌培养阳性而临床上考虑为污染菌，因此我们认为对痰真菌培养最好以3次阳性进行抗真菌治疗，同时应结合临床症状体征，如果仅有一次阳性病情重根据临床情况高度怀疑的也可积极抗真菌治疗。必要时可行经纤支镜防污染标本检查，国内翟介明等对24例拟诊肺部感染的患者，采用随机前瞻性采样研究表明，经纤支镜采样诊断率为75%，且患者均能较好的耐受纤支镜检查。因此，对于临床诊断困难者，可开展纤支镜采样，病情较重者甚至可在床旁进行或通过临床症状特征、实验室及影像学等检查综合分析，这样对明确病原菌和气道内情况均有益处。

表1 肺部真菌感染相关基础疾病

表2 21例肺部真菌感染的真菌类型

表3 有效、死亡患者在诊断和治疗时限分析

下呼吸道或肺部真菌感染一旦发生，往往病情重、疗程长、费用高、预后差。本组资料显示有效中有6例患者根据患者的个体情况及临床症状体征，而未等待痰培养结果，较早采取氟康唑治疗；本组中有3例死亡患者均在痰培养阳性结果之后给予抗真菌药物治疗。老年真菌感染应克服重治轻防的倾向，预防性用药可降低死亡率，延误诊断和抗真菌药物的治疗可导致病情恶化，改善疾病的预后，因此把握治疗时机和根据患者的个体情况综合评估用药的种类、剂量和治疗时间等是十分重要的。

4 总 结

重视老年患者肺部真菌感染的存在，尤其呼吸科COPD患者合并有脑血管病卧床、低蛋白血症、糖尿病，应警惕真菌感染，对有喘息肺部有干鸣音，抗细菌治疗不佳，应考虑曲霉菌感染，尽快行痰培养及影像学相关检查，不可忽视气管镜检查在诊断的重要作用。积极治疗可改善预后，对曲霉菌感染应给予伏立康唑或卡泊芬净治疗。

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[3]An official American Thoracic Society Statement:Treatment of Fungal Infections in Adult Pulmonary and Critical Care Patients[J].Am J Respir Crit Care Med ,2011,183(1):96-128.

[4]Frorence ader .Invasive pulmonary aspergillosis in patients with chronic obstructive pulmonary disease: an emerging fungal disease[J].Curr Infect Dis Rep,2010,12(4):409-416.

[5]金欣,陈建奎,尹秀云.侵袭性肺部真菌感染实验室诊断研究进展[J].中国公共卫生,2007,23(11):1401-1403.

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[7]中华医学会呼吸病学分会感染学组.中华结核和呼吸杂志编辑委员会肺真菌病诊断和治疗专家共识[J].中华结核和呼吸杂志,2007,30(11):821.