三联抗血小板治疗在氯吡格雷抵抗患者行冠脉介入治疗中的疗效与安全性研究

李 勇 杨大成 马文健

山东省滕州市中心人民医院心内科，山东滕州 277500

三联抗血小板治疗在氯吡格雷抵抗患者行冠脉介入治疗中的疗效与安全性研究

李 勇 杨大成 马文健

山东省滕州市中心人民医院心内科，山东滕州 277500

目的 本研究通过观察经皮冠状动脉介入术（PCI）患者血管舒张剂刺激磷蛋白（VASP）磷酸化（VASP-P）程度、血小板α颗粒糖蛋白（CD62P）的变化规律，探讨三联抗血小板治疗在氯吡格雷抵抗患者（Clopidogrel resistance，CR）行PCI治疗中的疗效与安全性。 方法 选择行冠状动脉支架术的患者201例，随机分为标准组（n=100）及优化组（n=100）。标准组给予标准抗血小板治疗，优化组患者术中给予替罗非班持续泵入36～72 h，其后氯吡格雷改为150mg/d。另外选择30例健康者作为正常对照组。观察VASP-P、CD62P、血小板反应性指数（PRI）及住院期间主要心血管不良事件（MACE）及出血发生率等指标。 结果 标准组及优化组CR患者药物治疗后的CD62P和PRI均较治疗前明显下降，差异均有统计学意义（均P<0.05）；优化组CR患者PCI术后36 h的CD62P和PRI较术前显著降低，差异均有统计学意义（均P<0.05）。患者PCI术后住院期间主要心血管事件（MACE）发生率，优化组低于标准组，差异有统计学意义（P<0.05）；出血发生率两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。 结论 在两联抗血小板治疗基础上加用盐酸替罗非班可进一步抑制患者的血小板聚集功能。

盐酸替罗非班；血管扩张剂刺激磷蛋白；血小板α颗粒糖蛋白；氯吡格雷抵抗；冠脉介入

随着经皮冠状动脉介入术（PCI）广泛应用于冠心病治疗，针对血小板活化和聚集的病理过程应用抗血小板药物，防止血栓事件的发生逐渐成为了冠心病治疗的重点。制订个体优化的PCI围术期及术后长期应用抗血小板药物的治疗方案，在有效减少血栓事件的同时控制出血风险，达到疗效与安全性的最大平衡，是今后冠心病抗血小板治疗的发展方向。

本研究旨在通过对氯吡格雷抵抗患者在常规两联抗血小板药的基础上加用盐酸替罗非班的疗效及安全性的研究，评价PCI患者应用三联抗血小板药物的有效性和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

选择滕州市中心人民医院心内科行PCI术的患者201例，经医院伦理委员会通过，患者签署知情同意书后，以随机数字表分为标准组及优化组。标准组100例，其中男82例，女18 例，平均（56.33±10.21）岁；优化组 101 例，其中男 85 例，女16例，平均（57.26±8.30）岁。并排除下述患者：①2周内服用氯吡格雷或噻氯匹啶者；②对阿司匹林或氯吡格雷过敏或不能耐受者；③半年内有卒中或内脏出血性疾病史者；④严重肝脏疾病和（或）凝血功能异常者；⑤血小板计数＜100×109/L。选择同期健康体检者30例为正常对照组，其中男22例，女8例，年龄 45～70 岁，平均（56.0±7.2）岁。 正常对照组在性别、年龄等方面与标准组、优化组比较，差异无统计学意义（P＞0.05），标准组、优化组两组间CR患者比例（标准组26例，优化组28例）、危险因素、冠心病分型、造影结果、PCI结果、住院用药等比较差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 资料采集

详细记录患者病史、体格检查、一般生化检查结果，入院后拟7～10 d内行择期冠脉造影检查并行PCI治疗。

1.3 治疗方法

1.3.1 标准组患者接受标准两联抗血小板治疗，即入院后予阿司匹林（Bayer Health Care AG，国药准字H20050059）300mg和氯吡格雷[赛诺菲安万特（杭州）制药有限公司，国药准字J20080090]600mg顿服，继以阿司匹林维持量300mg/d，氯吡格雷维持量为75 mg/d，入院后测定基础血小板聚集率（PAR）。用药前后PAR差值＜10%为氯吡格雷抵抗（CR），10%～29%为半抵抗，≥30%为有反应。

1.3.2 优化组患者入院后予阿司匹林300mg和氯吡格雷600mg顿服，继以阿司匹林维持量300 mg/d持续，并测定基础PAR，CR患者术中给予负荷量盐酸替罗非班（武汉远大制药集团，国药准字H20041165），按10μg/kg在3 min内推注完，继而以 0.15 μg/（kg·min）由微量泵持续泵入 72 h，其后氯吡格雷改为150mg/d持续2周，然后75mg/d持续。1.4血小板功能测定

1.4.1 血小板聚集率测定 采用光学比浊法在血小板聚集仪（美国Helena公司）测定PAR。

1.4.2 血小板α颗粒糖蛋白（CD62P）、血小板血管扩张剂刺激磷蛋白的磷酸化（VASP-P）程度测定 分别于入院后、PCI术前及术后36 h抽取受试者肘正中静脉血，以全血法流式细胞术检测CD62P、VASP-P并计算出血小板反应性指数（PRI）。

1.5 研究终点及定义

研究终点为住院期间主要心血管不良事件（MACE）和出血。MACE包括：①任何原因的死亡；②新近心肌梗死；③紧急靶血管血运重建（UTVR，包括PCI或冠脉旁路移植术）。出血并发症根据出血程度分级标准分为：主要出血[颅内出血或显著出血征象伴有血红蛋白（Hb）下降＞50 g/L]、次要出血（临床明显出血征象且Hb下降30～50 g/L）和轻微出血（临床明显出血征象且Hb下降＜30 g/L）。

1.6 观察指标

测定各组CR患者的入院时、PCI术前及PCI术后36 h的CD62P表达率、VASP-P磷酸化程度并计算PRI。

1.7 统计学方法

采用统计软件SPSS 13.0对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（）表示，多组间比较采用方差分析，两两比较采用LSD-t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 标准组、优化组CR患者与正常对照组治疗前CD62P、PRI比较

标准组、优化组CR患者治疗前CD62P表达率显著高于正常对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；治疗前PRI比较差异无统计学意义 （P＞0.05）。标准组、优化组CR患者CD62P表达率、PRI比较差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 治疗前CD62P和 PRI比较（，%）

表1 治疗前CD62P和 PRI比较（，%）

注：与正常对照组比较，*P＜0.05

指标 CD62P表达率 PRI正常对照组（n=30）标准组CR患者（n=26）优化组CR患者（n=28）3.61±1.31 11.53±3.46*12.19±4.16*75.65±4.92 76.05±4.57 75.95±4.69

2.2 标准组、优化组CR患者入院时、PCI术前、PCI术后36 h CD 62P表达率、PR I结果比较

标准组、优化组CR患者PCI术前CD62P表达率、PRI均较同组入院时明显降低，差异均有统计学意义 （均P＜0.05），提示经标准治疗可抑制血小板的活化，降低血小板的活化标志物及PRI。标准组CR患者PCI术后36 h CD62P表达率、PRI较同组PCI术前差异均无统计学意义 （均P＞0.05）；优化组CR患者PCI术后36 h CD62P表达率、PRI较同组PCI术前差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2、3。

表2 标准组、优化组CR患者CD62P表达率比较（，%）

表2 标准组、优化组CR患者CD62P表达率比较（，%）

注：与同组入院时比较，*P＜0.05；与同组PCI术前比较，△P＜0.05

组别 入院时 PCI术前 PCI术后36 h标准组CR患者（n=26）优化组CR患者（n=28）11.53±3.46 12.19±4.16 8.34±2.43*8.15±2.11*8.65±3.15 3.69±2.21△

表3 标准组、优化组CR患者PRI比较（，%）

表3 标准组、优化组CR患者PRI比较（，%）

注：与同组入院时比较，*P＜0.05；与同组PCI术前比较，△P＜0.05

指标 入院时 PCI术前 PCI术后36 h标准组CR患者（n=26）优化组CR患者（n=28）76.05±4.57 75.95±4.60 56.76±15.83*53.86±13.91*55.36±17.91 41.31±12.17△

2.3 标准组与优化组PCI术后住院期间主要心血管事件和出血发生率比较（见表4）。

标准组中有4例、优化组有2例患者在住院期间发生了心肌梗死（MI），差异有统计学意义（P ＜ 0.05）。

两组中均无死亡、主要出血及次要出血病例；标准组有4例（4.00%）轻微出血患者，优化组有5例（4.95%）轻微出血患者，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 标准组与优化组治疗前后MACE和出血发生率比较[n（%）]

3 讨论

抗血小板药物治疗已经成为PCI患者预防和治疗的基石[1]。在冠脉介入治疗时，各种操作启动的新一轮的血栓形成，将直接影响PCI治疗的效果[2]。目前已将阿司匹林和氯吡格雷联用的两联抗血小板治疗方案列为减少冠心病，尤其是PCI术后血栓事件的标准推荐方案，使得坚持规范疗程的抗血小板治疗越来越重要[3]。

然而即使进行标准的抗血小板治疗，仍有10%～15%的患者会发生血栓事件，而且这一比例在高危人群中更高。有研究表明，服药后24 h的CR发生率为4%～30%[4-8]。现普遍认为冠心病（CHD）患者PCI术后出现支架内急性或亚急性血栓形成与CR密切相关[9-10]。有研究表明，检测VASP的磷酸化程度并据此计算出的PRI可特异性地评价氯吡格雷疗效[11-12]。介入治疗应当准确地识别这部分患者，对其进行更加积极的抗血小板治疗，加用更强的抗血小板药物来预防血栓事件的发生。现在普遍认为血小板膜表面CD62P是具有特异性的血小板活化指标，它的升高可作为血栓疾病的病情监测和评价血栓前状态的有效指标，被誉为血小板功能检测的“金标准”。

替罗非班是一种非肽类、短效、高选择性的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体拮抗剂，它可以彻底抵制血小板聚集，防止血小板血栓的形成，从而进一步减少血管主要终点事件的发生率。

本研究结果显示，标准组CR患者及优化组CR患者治疗后的CD62P和PRI均较入院时明显下降（P<0.05）。PCI患者的CD62P显著高于正常对照组，经过氯吡格雷75mg／d治疗后两组均有下降，差异均有统计学意义（均P<0.05）。而优化组CR患者PCI术后36 h的血小板活化标志物较术前明显下降，差异有统计学意义（P<0.05）。常规抗血小板治疗能够抑制血小板的激活，但对于CR患者来说，常规的抗血小板治疗并不能抑制血小板的活化，加用盐酸替罗非班对血小板的活化均有不同程度的抑制。盐酸替罗非班显著降低血小板的活化率，其机制可能为多途径联合抑制血小板的活化，采用有效的抗血小板药物治疗有助于降低其血栓发病率。

本研究观察患者PCI术后住院期间心血管事件，标准组中有4例、优化组有2例患者出现MI（4.00%vs 1.96%），差异有统计学意义（P<0.05）。两组中均无死亡、主要出血及次要出血患者，标准组有4例（4.00%）轻微出血患者，优化组有5例（4.95%）轻微出血患者，差异无统计学意义（P＞0.05）。

本研究显示，盐酸替罗非班可显著的降低血小板的活化标志物CD62P，减少的PCI术后住院期间的心血管主要不良事件。在两联抗血小板治疗基础上加用盐酸替罗非班可进一步抑制CR患者的血小板聚集功能。针对患者临床病情、病变特征、对抗栓治疗药物的反应性等制定个体化的抗栓治疗方案，最大程度地减少血栓事件和出血风险，使每个患者最大程度地从不断更新的研究成果中获益是今后冠心病抗栓治疗的发展方向。

[1]Angiolillo DJ，Suryadevara S，Capranzano P，et al.Prasugrel：a novel platelet ADP P2Y12 receptor antagonist.A review on itsmechanism of actionandclinicaldevelopment[J].ExpertOpinPharmacother，2008，9（16）：2893-2900.

[2]李俊勇，齐晓勇，李英肖，等.冠心病患者支架术后再狭窄的多因素回归分析[J].中国综合临床，2005，21（12）：1070-1072.

[3]King SB，Smith SC，Hirshfeld JW，et al.2007 focused update of the ACC/AHA/SCAI 2005 guideline update for percutaneous coronary intervention：a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice guidelines [J].JAm Coll Cardiol，2008，51（2）：172-209.

[4]Nguyen TA，Diodati JG，Pharand C.Resistance to clopidogrel：a review of the evidence[J].JAm Coll Cardiol，2005，45（8）：1157-1164.

[5]Serebruany VL，Steinhubl SR，Berger PB，et al.Variability in platelet responsiveness to clopidogrel among 544 individuals[J].JAm Coll Cardiol，2005，45（2）：246-251.

[6]Matetzky S，Shenkman B，Guetta V，et al.Clopidogrel resistance is associated with increased risk of recurrent at herothrombotic events in patientswith acutemyocardial infarction [J].Circulation，2004，109（25）：3171-3175.

[7]Angiolillo DJ，Fernandez OA，Bernardo E，et al.Platelet aggregation according to body mass index in patients undergoing coronary stenting：should clopidogrel loading-dose beweight adjusted?[J].J Invasive Cardiol，2004，16（4）：169-174.

[8]Mobley JE，Bresee SJ，Worthan DC，et al.Frequency of nonresponse antiplatelet activity of clopidogrel during pretreatment for cardiac catheterization[J].Am JCardiol，2004，93（4）：456-458.

[9]Selwyn AP.Prothrombotic and antithrombotic pathways in acute coronary syndromes[J].Am JCardiol，2003，91（12）：3-11.

[10]Aleil B，Ravanat C，Cazenave JP，et al.Flow cytometric analysis of intraplatelet VASP phosphorylation for the detection of clopidogrel resistance in patients with ischemic cardiovascular diseases [J].JThromb Haemost，2005，3（1）：85-92.

[11]陈青，米树华.氯吡格雷抵抗影响因素的研究[J].中国医药，2011，6（11）：1432-1434.

[12] 李芹，肖践明.氯吡格雷抵抗的影响因素[J].医学综述，2009，15（9）：1405-1407.

Research of the efficacy and safeness of triple antip latelet therapy in patients w ith Clopidogrel resistance combined w ith coronary heart disease after percutaneous coronary intervention

LI Yong YANG Dacheng MAWenjian
Department of Cardiology,Tengzhou People's Central Hospital,Shandong Province,Tengzhou 277500,China

Objective To investigate the efficacy and safeness of triple antiplatelet therapy in patients with Clopidogrel resistance(CR)combined with coronary heart disease after percutaneous coronary intervention(PCI)by observing the change rules of the VASP phosphorylation(VASP-P)and CD62P.Methods201 patientswith coronary stenting were enrolled and randomly assigned to optimal group (n=101)and standard group (n=100),patients in standard group were treated with standard antiplatelet therapy,patients in optimal group were pumped into Tirofiban continuously for 36-72 hours,then Clopidogrel were applied for 150 mg/d.30 healthy adults were selected as control group.VASP-P,CD62P,PRI,MACE and the incidence rate of haemorrhage were observed.ResultsCD62P and PRI in optimal group and standard group after pharmacotherapy were lower than those before the drug therapy,the differences were all statistically significant(all P<0.05);CD62P and PRI of CR patients in optimal group 36 hours after PCIwere lower than those before PCI,the differences were all statistically significant(all P<0.05).Incidence rate of MACE after PCI in optimal group was lower than that in standard group,the difference was statistically significant(P<0.05);the difference of the incidence rate of haemorrhage in the two groupswas not statistically significant(P＞0.05).ConclusionThe two united standard antiplatelet therapy combined with Tirofiban can inhibit the aggregation function of the platelet activity.

Tirofiban;Vasodilator-stimulated phosphoprotein;CD62P;Clopidogrel resistance;Percutaneous coronary intervention

R541.4

A

1673-7210（2012）12（a）-0041-03

山东省枣庄市培养学科带头人专项资金计划 （项目编号：2010413）。

2012-08-14 本文编辑：李继翔）