他汀类药物的应用分析

王惠玲

（广州市第十二人民医院，广东 广州 510620）

自从20个世纪80年代开始，他汀类药物就已经成为临床上首选的调脂药物，并得到了广泛的应用。他汀类药物即羟甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，分为完全人工合成（如阿托伐他汀、氟伐他汀、罗伐他汀）和天然（如美伐他汀、普伐他汀、辛伐他汀、洛伐他丁）两种。这种药物能够通过中断羟甲戊酸的代谢途径，使细胞内胆固醇的合成量减少，反馈性地刺激膜表面LDL受体的活性和数量，进而降低血清中胆固醇的含量。除了调脂作用外，他汀类药物的诸如抗炎、抗血栓、保护神经等许多临床作用也都在临床上得到了证实。但是和其他药物一样，他汀类药物也会出现一些不良反应，比如横纹肌溶解症、肝毒性等，临床上必须给予足够的重视[1-4]。

1 他汀类药物的调脂作用

近年来，由于人们生活饮食的不断改善，患心脑血管病的人群处于不断扩大的趋势，而心脑血管疾病的主要病理基础就是动脉粥样硬化，动脉粥样硬化与高胆固醇血症又呈正相关的关系。目前，他汀类药物是临床最重要且最常用的调脂药物，在CHD的治疗中它不仅有降脂的功效，而且还能稳定其中的粥样斑块，从而使粥样斑块逐渐的消退，同时血管的内皮功能也得到改善，达到减轻斑块部位的炎性反应，降低血栓发病率的目的。由此可见，他汀类药物是治疗动脉粥样硬化疾病的里程碑。另外，大量的研究表明他汀类药物主要用于心肌梗死和血管重建等心血管疾病的发生，以及冠心病的预防，可以明显地减少患者的病死率。

表2 目前国内常用的五种他汀类药物的效力和药理学的比较

1.1 他汀类药物的降脂机制

主要包括：①该药物进入人体以后发生水解反应，形成相对应的活性酸，从而抑制HMG-CoA还原酶的活性，阻断HMCr-CoA的进一步转化，使合成的内源性胆固醇数量减少，达到降低血清LDL和总胆固醇含量的目的。②由于HMG-CoA还原酶刺激肝脏内的低密度脂蛋白，使得低密度脂蛋白受体的密度增加，而该药物能抑制这种情况的发生，消除血浆中的低密度脂蛋白。③低密度脂蛋白受体还能与VLDL相结合，加速VLDL的降解，使得VLDL含量降低，而VLDL又是合成TG的主要载体，进而导致TG的水平也在不断降低。④直接影响VLDL的合成，而VLDL不仅是TG的载体，还是低密度脂蛋白的前体，从而使得TG和LDL的水平在不同程度上都有所降低。目前用于临床的调脂药物主要包括苯氧芳酸（贝特类药物和纤维酸）、三羟基三甲戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶的抑制剂（他汀类药物）、离子交换树脂（胆汁酸合剂）、烟酸以及新药胆固醇抑制剂-依泽替米贝（依折麦布）。

1.2 各种他汀类药物调脂疗效比较

目前国内在临床上常用的他汀类药物有五种制剂，他们各自的降脂效果和防治冠心病的作用可能有所不同，但在某种剂量范围内，五种他汀类药的降低总胆固醇、LDL-C和三酰甘油以及升高HDL-C的疗效具可比性（表1）。同时，也发现他汀类药物降低总胆固醇和LDL-C的作用虽与药物剂量有相关性，但并非呈直线相关关系。当他汀类药物的剂量增大1倍时，其降低总胆固醇的幅度仅增加5%，降低LDL-C的幅度增加7%（表2）。

2 他汀类药物的其他功能

除了调脂的作用以外，他汀类药物还能够调节血栓的形成、细胞黏附、平滑肌的增值及抗炎等一系列作用。

2.1 调节内皮功能

内皮功能紊乱主要指的是机体内一氧化氮的含量少而引起的诸如高血压、动脉粥样硬化、糖尿病等疾病。他汀类药物一方面能够刺激内皮一氧化氮合成酶的合成来升高一氧化氮的含量，另一方面，它还能够通过抑制细胞中生成超氧阴离子的数量减少一氧化氮的氧化，进而改善内皮细胞的功能和数量。

2.2 抗炎作用

动脉粥样硬化的病变与炎症有很大的关系，他汀类药物能够阻止炎症细胞向发炎斑块内德聚集，并制止相关蛋白的表达，降低单核细胞和血浆中肿瘤坏死因子的数量，达到抗炎效果。另外，他汀类药物还能减轻一些由炎症引发的机体自身的免疫反应。

2.3 促进血管的新生

研究表明骨髓的内皮细胞（EPCS）有利于新生血管的形成和内皮的修复，经大量的研究考证他汀类药物能够促进循环中EPCS的增殖以及迁移能力，从而促使新生血管的形成。他汀类药物是通过蛋白酶AKT这一媒介来促进血管新生的，在正常含氧量或者是低氧条件下，低剂量的他汀类药物不仅能有利于AKT内皮细胞的迁移，同时还能促进血管内皮生长因子（VEGF）的释放，提高VEGF的活性，从而加快毛细血管的新生。

2.4 他汀类药物抗心律失常作用

他汀类药物有抗心律失常的功效。大量试验证明他汀类药物能够降低植入型除颤器（ICD）的冠心病患者的房颤.室颤和室速的发生率。另外二级预防试验显示他汀类药物还能降低致命性心律失常的发生率，这主要归功于能够降脂而减轻血管的负担，同时多重效应对跨膜离子流还有直接影响。

3 他汀类药物的不良反应

在调脂降脂的药物中他汀类是首选。虽然大量的临床试验显示他汀类药物是比较安全的，但并不是完全没有副作用，尽管其副作用很低。其不良反应主要表现为肝酶的异常以及肌肉毒性，极其严重重者加快横纹肌的溶解，甚至急性肾功能的衰减从而导致死亡，轻微的不良反应主要表现为胃肠不适、失眠、头痛等症状。这就要求相关部门必须密切监测药物的毒副作用。患者在长期服用他汀类药物时要权衡效益和风险，在药物的选择和剂量的调度上要慎重考虑。

3.1 他汀类药物对肾功能的影响

肾功能不完善的患者在使用他汀类药物时，他们的血浆浓度可能增加，这就无意中增加了他们发生横纹肌溶解症等一些疾病的可能性。据资料显示，没一百万个他汀类药物使用者中可能有一例患者肾功能出现衰竭。最近新上市的瑞舒伐他汀当治疗量在80m/d时，蛋白尿的发生率就会增加。一般情况下，当他汀类药物的用药量40m/d，它就不会引起蛋白尿、肾小球损伤、肾功能衰竭等肾功能疾病。

3.2 他汀类药物与神经系统损伤

胆固醇是神经细胞的重要组成部分，他汀类药物能降低胆固醇的含量，研究表明胆固醇含量的降低，出血性脑卒中有增加的趋势，因此他汀类药降脂是否会增加脑出血的发病率?这引起了人们的广泛关注。然而，到目前为止，大量的临床试验已经证明他汀类药能够降低缺血性脑卒中，而出血性脑卒中不会增加。另外试验证明他汀类药物还能有效的预防痴呆或多发性硬化等神经系统疾病的发生。

4 总 结

总之，他汀类药物在临床上的抗炎、调脂、稳定冠脉的斑块和改善内皮等功能已经在临床上得到了很好地证实，也已经被广大的医师和患者接受。但是，在肯定和推广其应用的同时，我们也应该注意到它对人体神经、肌肉等的一些不良反应。相信随着科学技术的发展和关于他汀类药物的研究的深入，关于它的安全性和作用机制将进一步明确，他汀类药物在临床上的应用必将更加广泛。

[1]王春雪,王拥军.科学理解他汀类药物预防缺血性卒中/短暂脑缺血发作的安全性[J].中华内科杂志,2007,46(6):525-526.

[2]Pork FK,Hulbert TE,Wolfe RA,et a1.Pre-dialysis blood pressureand mortality risk in a national sample of maintenance hemodialysis patients[J].Am J Kdenys,1999,33(5):507-517.

[3]22李文红.HMG.COA还原酶抑制剂对预防痴呆有帮助[J].国外医学内科分册,2001,28(4):154.

[4]周永,糜漫天,朱俊东,等.洛伐他汀对MCF-7细胞增殖分化功能及细胞间隙连接细胞通讯的影响[J].癌症,2003,22(3):257-261.