肿瘤中雌激素信号转导通路的研究进展

陈安安， 汪 炬

(暨南大学生命科学技术学院生物工程研究所，广东 广州 510632)

1000-4718(2012)03-0570-07

2011-09-06

2011-11-02

△通讯作者 Tel: 020-85221983; E-mail：wangju1688@163.com

肿瘤中雌激素信号转导通路的研究进展

陈安安， 汪 炬△

(暨南大学生命科学技术学院生物工程研究所，广东 广州 510632)

雌激素(estrogen，E2)可通过特异性结合并激活其受体传递信号，广泛调控机体的各种功能，如生殖功能、骨骼及其它组织的分化和维持等。雌激素受体属于核受体超家族，有3个亚类即雌激素受体α(estrogen receptor α，ERα)、ERβ和最近发现的G蛋白偶联受体——GPR(G protein-coupled receptor)30/GPER (G protein-coupled estrogen receptor)。典型的ER作用机制是ERα或ERβ结合配体、同源或异源二聚化进入核内与靶基因的反式元件直接结合，或与共激活及共抑制因子结合，从而与靶基因间接结合并调控其转录，被称为基因组作用。此外，雌激素还可通过定位于膜上ER以及定位于胞质的ER介导，在不同的细胞发生不同的信号转导过程，即非基因组作用。非基因组作用通常会涉及与其它多个信号通路相互作用。虽然这2种途径的作用机制不同，但一些研究表明两者紧密联系，共同发挥作用，见图1[1]。

Figure 1. Estrogen-mediated genomic and non-genomic pathways[1].

图1雌激素介导的基因组和非基因组信号通路

对一些激素依赖性的肿瘤，如乳腺癌、子宫内膜癌、前列腺癌、卵巢癌以及甲状腺癌来说，雌激素往往是肿瘤发展的最重要因素之一。大约有70﹪的乳腺癌是ERα阳性且是雌激素依赖性的，子宫内膜癌、卵巢癌及结肠癌细胞株也发现与ERα的异常表达或调控有关，因而ERα一直是一些癌症的重要预后标志物和治疗靶点。

1 雌激素受体的表达及其稳定性

1.1雌激素受体的表达 雌激素通过受体来发挥作用，生长因子信号也可能在缺乏配体的情况下直接磷酸化并激活ER的AF1(activation function 1)域(ER包含AF1和AF2两个转录活化结构域，它们也分别称为A/B域和E/F域)从而减弱内分泌应答，所以雌激素受体的表达水平是雌激素信号转导的关键因子。

雌激素受体的异常表达可能与癌症的发生有关，如一些乳腺癌中ERα基因扩增或过表达，而一些激素和生长因子，如herregulin β1、EGF和IGF-I，已经证实可以激素依赖性地调控乳腺癌细胞MCF-7中的ERα表达。另外，对一些发生内分泌治疗抗性的ERα+癌症，ERα的重新表达能恢复细胞对抗雌激素药物(如他莫昔芬)敏感性。如在MCF-7中，过表达WT1(Wilms’ tumor 1 suppressor)蛋白[2]会抑制ERα的表达，因此抑制WT1表达能恢复细胞对激素治疗(他莫昔芬)的敏感性。Wnt-5a可以通过减少ERα启动子的甲基化而使ER-的乳腺癌细胞ERα的mRNA水平和蛋白水平恢复，重新对选择性雌激素受体调节剂他莫昔芬敏感，起到治疗作用[3]。有意思的是，多种miRNA可以调控ERα的表达，如miR-206和 miR-21等[4]，在人神经母细胞瘤中，来自原癌基因miR-17～92簇的miR-18a和miR-19a能够靶向抑制ERα基因(ESR1)的表达[5]。

1.2雌激素受体的降解 ER表达阳性乳腺癌细胞乃至ER瞬时转染细胞，ER-配体复合物都会以配体结合依赖性方式被泛素化并由26S-蛋白酶体降解，而雌激素依赖性的ERα反式激活活性也会受到泛素蛋白酶体途径的调控。因此，维持雌激素受体表达水平是雌激素信号的重要部分，且ER降解的异常可能与维持高水平ERα的肿瘤有关。

有研究指出，在缺乏雌激素时，ERα的半衰期约为5 d，然而雌激素可以通过泛素蛋白酶途径使ERα的半衰期缩短为大约3 h[6]。在乳腺癌细胞中，BRCA1(breast cancer 1)和BARD1是ERα泛素化和降解所必需的[7]，另有研究证实c-Src促进雌激素依赖性的ERα蛋白水解[8]，且人磷脂酰乙醇胺结合蛋白4(human phosphatidylethanolamine-binding protein 4，hPEBP4)通过抑制与Src相关的ERα降解来促进ERα的反式激活[9]。激素受体的泛素蛋白酶降解途径可能与多种信号通路的激活相关。Marsaud等[10]发现ER的降解过程会被PKC(protein kinase C)增强而受到PKA(protein kinase A)、MAPKs(mitogen-activated protein kinases)和PI3K(phosphoinositide 3-kinase)的抑制，非配体结合的ER虽然泛素化程度不同，但也似乎会通过泛素蛋白酶降解途径降解。此外，在MCF-7中，钙调蛋白表达水平[11]和供氧状态[12]也可调控ERα的蛋白酶体途径降解，当细胞内钙调蛋白浓度正常时，E2促进ERα的降解，当细胞内钙调蛋白过表达时，ERα的降解受到抑制；而在缺氧状态下雌激素诱导MCF-7细胞ERα降解可能是由HIF-1α(hypoxia inducible factor-1α)直接控制[13]。

2 雌激素直接基因组作用信号

雌激素激活其受体，导致ERα结构的构象变化，形成同二聚体或异二聚体移位到核内，之后或直接结合到DNA上的雌激素应答元件(estrogen response element， ERE)，或通过Fos、c-Jun和刺激蛋白1(Sp-1)与AP-1结合位点或DNA上的富GC域相互作用，调控靶基因的表达。其中配体的结合刺激了受体与共激活因子的结合从而导致其构象的改变，并稳定了雌激素受体与雌激素应答元件形成的复合物，从而促进基因的转录和刺激各种组织中细胞的生长[1]。

在MCF-7细胞中，通过染色质免疫沉淀(ChIP)-on-chip和ChIP-配对末端标记克隆途径已经确定了ERα在DNA上的结合作用位点。但近年不断有研究报道在正常细胞或癌细胞中ER可以结合到不完全ERE或变异的ERE上启动转录。如在MCF-7细胞中，ERα能结合到1/2ERE上调控BMP-6的表达[14]，且1/2ERE和Sp1位点是调控必要的，它们发生突变后BMP-6的表达不受雌激素信号的调控。

激活的雌激素受体也能通过共作用因子调控靶基因的转录。Stossi等[15]对MCF-7细胞中受雌激素早期抑制的基因(early estrogen-repressed genes)分析发现，ERα结合到靶基因的ERE上，并同时招募共作用因子p300。报道指出ERα能引发受抑制基因的瞬时转录，但不能持续，由p300随后招募来的共抑制因子CtBP1(C-terminal binding protein 1)将引发受抑基因的染色质修饰(组蛋白3的赖氨酸9和赖氨酸14去乙酰化)而导致转录抑制作用。雌激素的基因组作用还被基因组拮抗作用所调控。研究通过染色质免疫沉淀和表达分析发现视黄酸(RA)受体(RAR)在基因组的结合位点普遍与ERα的结合位点有高度的一致性，ERα和RAR结合位点在全人类基因组上在很多区域是重叠的，经常会导致在相近或相同(重叠)的顺式调控元件上竞争性结合。该作者还提出ERα/RAR拮抗作用似乎会通过ERα、RAR及它们的共激活物这个共调控回路去调控它们自身蛋白水平并保持相对平衡，这个平衡的打破与癌症相关基因的表达相关[16]。

3 雌激素信号与其信号通路的交互作用

雌激素除了具有已被充分证实的基因组作用外，它在核外形成多蛋白复合物导致激活许多下游信号分子，如MAPK、AKT和蛋白激酶C。正因为雌激素受体能够与多种蛋白相互作用，因此有可能造成雌激素信号在转导过程中与很多其它信号转导途径发生交互作用(crosstalk)，从而形成错综复杂的信号转导网络系统，共同调控细胞、组织、器官以至个体的多种机能。大量证据表明，核外ER可能会结合并磷酸化激活膜上酪氨酸激酶，从而导致形成内分泌耐药[1]。

3.1雌激素信号与TGF-β信号通路的交互作用 TGF-β信号通路由TGF超家族成员TGF-β受体及Smad信号分子介导。雌激素作为有丝分裂原时可以促进细胞增殖，相反，TGF-β却能通过抑制细胞周期依赖性激酶活性和阻遏c-Myc表达使细胞周期发生延迟，从而成为一个细胞周期进程的抑制因子，起到拮抗ERα引起的促有丝分裂作用。

ERα与TGF-β信号通路的交互作用可能起始于对各自信号通路中成员表达的调控，如ERα能够调控TGF超家族中的BMP成员的表达，但更重要的是ERα对TGF-β信号通路中的Smad信号转导的调控作用，如雌激素受体通过转录因子AP-1使Smad3转录活性受到抑制[17]。最近有报道，在乳腺癌细胞中，ERα还可以通过与Smad 2和3以及泛素连接酶Smurf形成一个蛋白复合物，以雌激素依赖性的方式增强Smad泛素化及其随后的降解[18]。对于雌激素信号通路，有报道认为，Smad4是ERα的一个转录共抑制物，而Smad3则是一个ERα共激活物。有趣的是，TGF-β可激活Smad3，并与Smad4形成复合物，当Smad3水平上调或Smad4水平下调，TGF-β激活ERα介导的雌激素转录活性，相反TGF-β则抑制ERα介导的雌激素转录活性，因而TGF-β能够在正、负两方面调控ERα的雌激素转录活性[19]。

3.2雌激素信号与MAPK信号通路的交互作用 雌激素信号与MAPK信号通路之间存在着交互作用，雌激素的快速应答是由MAPKs，尤其是ERK1/2和p38 MAPK介导的,如雌激素介导刺激Ras/Raf/ERK通路促进MCF-7细胞的增殖[1]，最近有研究发现，ERα和生长因子能通过MAPK信号通路刺激与增殖相关的转录因子POU4F2/Brn-3b表达[20]。

一些蛋白因子可以把雌激素信号和MAPK信号通路的交互作用与其它信号通路整合起来。Cheskis等[21]报道分离到一种叫MNAR(modulator of non-genomic action of estrogen receptor)的雌激素受体结合蛋白，在MCF-7中 ，应答雌激素的c-Src受活化后会导致MNAR磷酸化，与p85相互作用后激活PI3和Akt激酶，起到了整合MAPK和Akt信号通路的作用。另一个雌激素受体相互作用蛋白HPIP，在多种乳腺癌细胞系中能够招募Src激酶到雌激素-ERα的复合物上以调控具有ERα依赖性的MAPK及Akt信号通路[22]。Wang等[23]进一步提出，HPIP与雌激素受体相互作用，通过激活MAPK和Akt从而增加ERα靶基因的表达和ERα磷酸化。可见，HPIP也可能是整合MAPK和Akt的一个关键蛋白分子。

生长因子受体和雌激素受体信号途径之间的协同作用已经在乳腺癌和非小细胞肺癌得到鉴定，生长因子介导的通路，尤其是EGFR(epidermal growth factor receptor)、HER2(human epidermal growth factor receptor 2)和IGF-IR(insulin-like growth factor I receptor)，是乳腺癌中形成内分泌耐药的关键。乳腺癌中的EGFR和IGF-R通路都可介导ERα信号， E2/ERα复合物在细胞膜上可在Src和SHC的介导下与IGF-IR相互作用。IGF-IR为ERα的膜结合提供了一个停泊位点。ERα/IGF-IR复合物可共选择IGF-IR通路传递信号通过MMP2和MMP9，释放HB-EGF(heparin-binding epidermal growth factor)，随后激活EGFR，导致MAPK的激活[24-25]。此外，最近有研究表明，雌激素信号通过一个旁分泌的FGF/FGFR/Tbx3信号通路来扩大有功能的乳腺肿瘤干细胞群[26]，MAPK可能是雌激素和FGF信号交互作用的交叉点。

3.3雌激素信号与Akt信号通路的交互作用 PI3K/Akt通路调控各种细胞过程如细胞生长和新陈代谢。蛋白组学和转录组学分析揭示了在ER+细胞中，Akt通路和低水平雌激素受体及其激活存在联系。

在肿瘤细胞中，Akt信号促进细胞抗凋亡和迁移，被认为与内分泌耐药相关。当存在雌激素时，ERα与PI3K的调控亚基p85α相互作用，触发PI3K的催化亚基p110的活化，导致下游激酶Akt的激活[27]。一方面，雌激素激活Akt通路和p90RSK，然后使相关死亡促进因子Bad磷酸化和失活，从而阻止其结合到Bcl-XL/Bcl-2上引起细胞凋亡[28-30]。另一方面，Akt也可以靶向ERα的AF域，促进促存活因子Bcl-2的表达，抑制由肿瘤坏死因子(tumour necrosis factor α，TNF-α)诱导的凋亡[31]。

另外，Sunters等[32]和Varea等[33]都提出IGF-I结合IGF-IR后可以与ERα相互作用，通过先后激活PI3K/Akt、磷酸化GSK-3β(糖原合酶激酶-3β)，最后靶向作用于β-连环蛋白(β-catenin)。最近也有报道发现，在共表达膜上受体ErbB2和ErbB3的乳腺肿瘤细胞中，雌激素可能通过上调heregulin来促进配体依赖性的ErbB2和ErbB3形成异源二聚化，从而激活ErbB2的酪氨酸激酶活性，诱导下游PI3K/Akt和MEK/MAPK信号通路的活化[34]。

3.4雌激素信号与NF-κB(nuclear factor kappa B)信号通路的交互作用 NF-κB在1986年于成熟的B淋巴细胞中首次被发现，并被确认为一种转录因子。现在认为它与乳腺癌的发生、发展、迁移，甚至与内分泌耐药都有关，且该信号通路被视为乳腺癌治疗的靶点。

雌激素信号与NF-κB信号通路之间存在直接基因组和非直接基因组交互作用。在直接基因组方面，雌激素信号与NF-κB信号的作用是相互的。一方面，活化的NF-κB可以直接结合到ERα的启动子上抑制ERα的表达[35]，而TLR9(Toll-like receptor 9)信号通路激活NF-κB，可能通过与ERα形成复合物而影响ERα与ERE的结合，从而负调控乳腺癌中由ERα介导的转录活性[36]。另一方面，ER则通过阻止NF-κB发生核转移、抑制 NF-κB结合到DNA上，招募共抑制物到含有NF-κB的复合物调节子上，与NF-κB竞争共激活物等，抑制NF-κB的转录活性。此外，雌激素也能通过抑制IKK(IκB kinase)磷酸化和IκB降解、增强IκB表达而影响NF-κB转录活性[37]。

Gionet等[38]提出，ERα与NF-κB的相互作用在ER-和雌激素非依赖性的ER±乳腺癌细胞中的功能是不同的，这意味着它们的相互作用可能存在非基因组直接作用。且有研究报道，雌激素受体可能通过抑制Fra-2的表达和削弱NF-κB的活性来抑制上皮间质转变(epithelial-to-mesenchymal transition，EMT)。因为ER-的乳腺癌增加表达Fra-2并提高了NF-κB的活性，而Jun-Fra2和NF-κB能够刺激RelB的转录，它又可以促进Bcl-2的表达。增多的Bcl-2可以功能性地抑制凋亡且RelB介导Bcl-2激活又可以引起EMT[39]。

除上述信号转导，雌激素还有一些新的信号转导机制。例如，Notch信号在乳腺癌中也与雌激素信号存在交互作用[40]。被雌激素活化的雌激素受体作用于顺式作用元件增强野生型和突变型p53在典型和非典型p53靶序列的活性[41]，雌激素与抗癌基因产物的结合使雌激素信号的复杂性进一步增强。此外，对雌激素的其它2个受体成员——ERβ和GPER的研究也有了很大的进展[42-43]，这3个雌激素受体成员之间交互作用[44]也增加了雌激素信号转导网络的复杂性。

4 展望

综上所述，至今发现的雌激素信号的复杂转导网络，一方面已经涉及直接调控基因表达，包括雌激素受体的表达、雌激素调控的基因，转录后修饰，以及信号通路之间交互作用，甚至是多个信号通路交互作用。另一方面基因作用和非基因作用也发生了交互作用，最后导致细胞、组织或器官发生生物学或病理学的改变,见图2。

而在未来，雌激素信号转导至少可能会在3个方面取得新的进展。(1)分子水平上雌激素信号的作用机制将会更加完整。无论是在基因作用还是在非基因作用方面，将会不断补充和完善现阶段发现的作用机制。(2)宏观上，随着雌激素信号转导机制的不断完善，将会发现更多的疾病或生理现象与雌激素信号相关，且与雌激素信号的关系也会得到详细的阐述。(3)雌激素信号转导网络的不断完善将对医学的发展具有重要的促进作用。雌激素信号转导网络越复杂说明雌激素信号可以通过越多途径去调控细胞的状态，其发病机制涉及的信号作用分子就越多。例如，雌激素信号可以通过激活MAPK信号通路来促进细胞的增殖，同时也会由一些关键的共转导因子激活Akt信号通路 ，以拮抗细胞的凋亡作用，从而导致细胞发生病理学的改变[21]。因此，针对与雌激素相关的癌症，尤其是乳腺癌，在出现激素治疗不敏感时，很大可能是雌激素信号通路发生了改变，且可能是激活了多条信号通路来协助癌细胞存活，这就需要对雌激素信号转导网络有一个全面的掌握，通过高通量检测有可能被激活的信号通路关键因子，从而针对患者的个人特异性设计个性化治疗方案，更有效地控制肿瘤的生长，延长患者的寿命。

Figure 2. Schematic summary of the involvement of estrogen signaling pathways in cancer. Estrogen signal includes estrogen receptor expression and stabilization, genomic and non-genomic pathways. Estrogen non-genomic pathway crosstalks with several signal pathways, such as TGF-β pathway, MAPK pathway, Akt pathway and NF-κB pathway. The signal transduction network determines the fate of cancer cells, such as proliferation, survival and apoptosis.

图2肿瘤中雌激素信号通路与其它细胞因子信号通路交叉综合图

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Estrogensignalingpathwayincancer

CHEN An-an, WANG Ju

(Bio-engineeringInstitute,CollegeofLifeScienceandTechnology,JinanUniversity,Guangzhou510632,China.E-mail:wangju1688@163.com)

In recent years, accumulated evidence indicates that the expression level of estrogen is related to cancer development, especially in breast cancer. This review is an overall introduction about the progress of recent years in the regulation of estrogen receptor expression, degradation and complicated estrogen signaling pathways in tumors, including the genomic and non-genomic pathways. We also integrates the estrogen pathways into a network for better understanding the molecular mechanisms of estrogen signaling in the development of related tumors.

受体，雌激素； 雌激素类； 肿瘤； 信号通路

Receptors,estrogen; Estrogens; Neoplasms; Signaling pathway

R737.9

A

10.3969/j.issn.1000-4718.2012.03.035