多西他赛联合顺铂治疗晚期食管癌的临床观察Δ

林丹霞，邱希辉，江 艺，陈志明，杨钰贤，林 慧(汕头大学医学院附属肿瘤医院中西医结合科，广东汕头 515031)

食管癌是我国常见的消化系统肿瘤，研究表明，出现临床症状时70%的患者已有远处转移，其中淋巴结转移为73.0% ～74.5%，其他脏器转移为50% ～75%，故单纯的手术、放疗或手术联合放疗都难以获得满意的根治效果。治疗失败的主要原因是远处转移、局部肿瘤未控制以及复发，而治疗全身转移，化疗是目前惟一确切有效的方法。顺铂(DDP)联合氟尿嘧啶(5-Fu)是食管癌化疗常用的标准方案，初治患者的有效率为20%～40%，而复治者有效率仅为10% ～20%，预后很差［1］。为探求新的化疗方案，我们采用多西他赛(DOC)联合DDP治疗晚期食管癌患者60例，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2003年1月—2009年4月汕头大学医学院附属肿瘤医院收治晚期食管癌患者60例，其中男性49例，女性11例，男女比为4.6∶1，中位年龄为56岁(45～74岁)。根据X线食道钡餐造影、食道纤维内镜、胸部X线或CT、腹部彩超或CT、全身ECT扫描及手术病理活检确诊，其中食管鳞癌56例，食管低分化癌3例，食管腺鳞癌1例，初治者28例，复治疗者32例，均为Ⅳ期患者，Karnofsky评分≥70，预计生存期≥3个月，具有可评价的客观病灶。所有患者中，锁骨上淋巴结转移32例(占53.3%)，纵隔淋巴结转移18例(占30.0%)，腹腔淋巴结转移12例(占20.0%)，肺转移15例(占25.0%)，肝转移9例(占15.0%)，骨转移5例(占8.3%)，胸腔癌性积液5例(占8.3%)。复治者既往均曾接受过2个周期以上如下方案化疗:其中用过 DDP+5-FU者25例(占78.1%)，用过替加氟+DDP者4例(占12.5%)，用过卡培他滨+奥沙利铂者2例(占6.25%)，经上述方案一线化疗无效或缓解后再次进展。血常规、肝肾功能及心电图均正常;距末次化疗间隔4周以上。患者自愿入组，化疗前签署知情同意书。

1.2 治疗方法

TP方案:DOC 75 mg·m－2，加入 0.9% 氯化钠注射液250 mL，静脉滴注 1 h，d1;DDP 30 mg·m－2，静脉滴注，d1～8，21 d为1个周期。应用DOC前严格按照使用要求，所有患者在使用DOC前12和6 h分别给予口服地塞米松8 mg，以后口服地塞米松8 mg，每日2次，连续2 d;给予DOC前30 min予西米替丁400 mg静脉注射，以预防过敏反应和体液潴留。

1.3 疗效评价标准

客观疗效按照世界卫生组织(WHO)实体肿瘤近期客观疗效评定标准分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，有效率为CR+PR，化疗2个周期后评价疗效;不良反应按照WHO《抗癌药物急性及亚急性毒性分级标准》进行观察和判断;疾病进展时间(TTP)指患者从开始治疗的第1 d至疾病进展的时间;疾病控制率(CR+PR+SD)指病灶缩小或持续稳定超过2个月。

1.4 统计学方法

采用统计学软件SPSS 13.0统计软件，临床资料采用秩和检验，疗效评价采用χ2检验，TTP用方差检验，检验水准为ɑ=0.05。

2 结果

2.1 临床疗效

60例患者均完成了2～6个周期的化疗，平均3.03个周期，初治组用85个周期，复治组用97个周期，均可评价客观疗效。初治组28例中CR为1例，PR为13例，SD为5例，PD为9例，有效率为 50.0%(14/28)，疾病控制率为 67.9%(19/28);TTP为1.5～10.9个月，中位TTP为4.9个月。复治组32例中CR为1例，PR为7例，SD为12例，PD为12例，有效率为25.0%(8/32)，疾病控制率为62.5%(20/32);TTP为1～10.5个月，中位TTP为4.7个月。初治组与复治组有效率比较，差异有统计学意义(P=0.045)，2组的中位TTP比较，差异无统计学意义(P=0.52)，见表1。

表1 2组患者近期疗效情况［例(%)］Tab1 Short-term efficacy in two groups［cases(%)］

2.2 不良反应

主要的不良反应为骨髓抑制、消化道反应及脱发。白细胞计数下降的发生率Ⅰ～Ⅱ度为68.7%(125/182)，Ⅲ～Ⅳ度为29.1%(53/182)，经使用造血细胞刺激因子后均能恢复正常;消化道反应因常规预防性使用5-羟色胺3受体阻断剂止吐，大部分为Ⅰ～Ⅱ度，发生率为76.4%(139/182)，不影响化疗继续进行;脱发发生率为69.2%(126/182)，大多为Ⅰ～Ⅱ度，Ⅲ度以上占4.9%(9/182);其他发生率低的不良反应如口腔炎、液体潴留、肝肾功能异常和关节酸痛等均较轻，为Ⅰ～Ⅱ度，患者大多可以耐受;无化疗相关性死亡，见表2。

3 讨论

晚期食管癌的姑息治疗中，化疗具有重要地位，已逐步成为食管癌综合治疗的重要部分。目前FDA已批准DOC用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌及转移性前列腺癌的治疗，近年来国外学者将其用于上消化道肿瘤患者的治疗，取得了较好的疗效［2］。

表2 60例患者化疗182个疗程的不良反应情况Tab2 Chemotherapy-induced toxicity in a total 182 courses of treatment of 60 patients

DOC属于细胞周期特异性药，作用于M期，能促进微管异常聚合并保持其稳定，从而抑制细胞有丝分裂时纺锤体形成以及微管的其他功能，导致肿瘤细胞死亡，具有较高的抗肿瘤活性。基础研究还提示，该药具有抗肿瘤血管形成和诱导凋亡作用［3］。Albertsson等［4］单用DOC治疗52例晚期复发食管癌患者，38例可评估，CR为2例(占5%)，PR为10例(占26%)，SD为9例(占24%)，不良反应主要为白细胞计数减少。韩国一个多中心Ⅱ期临床试验［5］，应用DOC联合DDP治疗晚期食管癌患者，34例可评估，CR为3例(占7.7%)，PR为10例(占 25.6%)，SD为 11例(占 28.2%)，有效率为33.3%，中位TTP为5.0个月，不良反应主要为白细胞计数减少。Shim等［6］报道，DOC联合 DDP治疗用过 DDP+5-Fu的难治性食管癌患者，20例可评价患者中，PR为4例(占20%)，RR为60%，TTP为3.9个月，主要不良反应为血液学毒性。本组采用DOC联合DDP治疗初治晚期食管癌患者，近期有效率为50.0%(14/28)，疾病控制率为67.9%(19/28)，中位TTP为4.9个月，本组患者的有效率比文献报道高，是否与患者的区域不同、基因表型不同所致，有待进一步研究;疾病控制率及中位TTP与文献报道相近［4，5］。复治晚期食管癌患者近期有效率为25.0%(8/32)，疾病控制率为62.5%(20/32)，中位TTP为 4.7个月，与文献报道相近［7］。初治者与复治者的有效率比较，差异有统计学意义(P=0.045);中位TTP比较，差异无统计学意义(P=0.52)。提示一线用TP方案可提高患者的疗效，但一线与二线用的中位TTP是一样的。不良反应中骨髓抑制较明显，Ⅲ～Ⅳ度白细胞计数减少占29.1%(53/182)，但经使用造血细胞刺激因子后均能恢复正常;胃肠道反应也较明显，Ⅰ～Ⅱ度的恶心、呕吐反应占9.3%(17/182)，经对症处理后不影响治疗的完成，与文献报道相似［8］。

综上所述，DOC联合DDP治疗初治与复治晚期食管癌均有一定疗效，一线用该方案可提高患者的疗效，但一线与二线的中位TTP是一样的。不良反应均可耐受，有一定临床获益率，值得进一步临床应用和观察。

［1］秦叔逵.胃癌的化疗进展［M］.北京:中国肿瘤临床年鉴，2003:216-226.

［2］钱 军，秦叔逵，陈映霞，等.紫杉醇为主的方案治疗中晚期上消化道癌的临床研究［J］.肿瘤防治研究，2003，30(2):149.

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［4］Albertsson M，Johansson B，Friesland S，et al.Phase Ⅱstudies on docetaxel alone every third week，or weekly in combination with gemcitabine in patients with primary locally advanced，metastatic orrecurrent esophageal cancer［J］.Med Oncol，2007，24(4):407.

［5］Kim JY，Do YR，Park KU，et al.A multi-center phase Ⅱstudy of docetaxel plus cisplatin as first-line therapy in patients with metastatic squamous cell esophageal cancer［J］.Cancer Chemother Pharmacol，2010，66(1):31.

［6］Shim H，Bae W，Hwang J，et al.Phase II trial of docetaxel and cisplatin in 5-FU/cisplatin pretreated refractory esophageal cancer［J］.J Clin Oncol，2008，26(Suppl 15S):15626.

［7］付方现，李永锋，刘俊叶，等.多西他赛联合顺铂治疗晚期食管癌临床观察［J］.中华肿瘤防治杂志，2008，15(19):1506.

［8］孙 燕，石远凯.临床肿瘤内科手册［M］.第5版.北京:人民卫生出版社，2007:814-815.