大剂量复方苦参注射液联合化疗治疗晚期非小细胞肺癌疗效观察

于振刚，王炳辙(潍坊市人民医院呼吸内科，山东潍坊 261041)

肺癌是常见的恶性肿瘤，发病率呈逐年增高的趋势。很多患者诊断出非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer，NSCLC)时，多属晚期而失去手术治疗的最佳时机。现对2010年1月—2011年8月在我科收治的90例晚期NSCLC患者采用大剂量复方苦参注射液联合吉西他滨+卡铂(GC)方案对稳定瘤体、缓解疼痛、减轻不良反应、改善Karnofsky评分方面进行观察、比较，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择呼吸科2010年1月—2011年8月确诊的晚期NSCLC患者共90例，所有患者均为初诊，血常规、肝肾功能及心电图检查正常，Karnofsky评分≥60分，预计生存期超过2个月，有可测量的病灶，可以评价近期疗效，经伦理委员会同意，患者或家属签署知情同意书。以随机抽样法分为治疗组(复方苦参注射液联合GC方案化疗)和对照组(单纯GC方案化疗)，其中治疗组50例，男性30例，女性20例，年龄40～78岁，中位年龄56岁;鳞癌30例，非鳞癌20例，Ⅲ期32例，Ⅳ期18例。对照组40例，男性25例，女性15例，年龄43～76岁，中位年龄58岁;鳞癌28例，非鳞癌12例;Ⅲ期25例，Ⅳ期15例。所有患者神智清楚，治疗合作，能够准确描述疼痛症状。治疗组50例患者中，轻度疼痛20例，中度疼痛18例，重度疼痛12例;对照组40例患者中，轻度疼痛16例，中度疼痛13例，重度疼痛11例。

1.2 治疗方法

2组均采用GC方案化疗，具体用量及用法为:吉西他滨1 000 mg·m－2，静脉注射，d1～8;卡铂 300 mg·m－2，d1。以上为第1周期用药，第2周期后进行疗效评定。治疗组在化疗同时应用复方苦参注射液(山西振东制药有限公司生产)20 mL静脉滴注，每日1次，连用14 d，休息14 d后复查血常规、肝功能(ALT及AST、胆红素、白蛋白)、肾功能(肌酐、尿素氮、尿酸)正常，进行第2个疗程治疗，2个疗程后进行疗效评定。

1.3 评判标准

1.3.1 实体瘤疗效评价:每化疗2个周期后复查增强CT检查，测量原发灶或转移灶大小。采用世界卫生组织(WHO)实体瘤疗效评价标标准［1］判定:完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)、进展(PD)，并观察2组中位无疾病进展时间(progressionfree survival，PFS)。

1.3.2 疼痛程度:按照WHO数字疼痛分级法(NRS)［2］评估疼痛程度:1～3分为轻度疼痛，4～7分为中度疼痛，8～10分为重度疼痛。疼痛缓解疗效评价:完全缓解(CR)为治疗后完全无痛;部分缓解(PR)为疼痛较给药前明显减轻，睡眠基本上不受干扰，能正常生活;轻度缓解(MR)为疼痛较给药前减轻，但仍感明显疼痛，睡眠仍受干扰;无效(NR)为与治疗前比较无减轻。CR+PR+MR为有效病例。

1.3.3 不良反应:按照WHO《抗癌药物急性及亚急性毒性分级标准》中的0～Ⅳ度评定毒性［3］。

1.3.4 生存质量:以Karnofsky功能状态评分标准为指标，凡治疗后Karnofsky评分提高10分以上者为有效，下降10分或以上者为无效(恶化)，介于两者之间者为稳定［4］。

1.4 统计学处理

使用SPSS 13.0统计软件进行分析，计量资料采用t检验，计数资料以率表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 疗效评价

治疗组完全缓解9例，部分缓解22例，稳定13例，进展6例;对照组完全缓解4例，部分缓解10例，稳定16例，进展10例。2组疗效比较，χ2=6.48，P＜0.05，差异有统计学意义，治疗组优于对照组;2组PFS比较，t=3.73，P＜0.01，差异有统计学意义，治疗组优于对照组，见表1。

表1 2 组临床疗效比较［例(%)，］Tab1 Comparison of clinical efficacy between two groups［cases(%)，］

表1 2 组临床疗效比较［例(%)，］Tab1 Comparison of clinical efficacy between two groups［cases(%)，］

2.2 疼痛缓解程度

治疗组疼痛完全缓解12例，部分缓解25例，轻度缓解12例，无效1例。对照组疼痛完全缓解4例，部分缓解9例，轻度缓解17例，无效10例。2组疼痛缓解有效率比较，χ2=8.92，P＜0.01，差异有统计学意义，治疗组明显优于对照组;2组每日疼痛频率、持续时间及应用镇痛药次数比较，治疗组均低于对照组，差异有统计学意义，见表2、3。

表2 2组疼痛缓解有效率比较［例(%)］Tab2 Comparison of effective rate in pain relief between two groups［cases(%)］

表3 2组疼痛评分及疼痛缓解具体情况()Tab3 Comparison of pain scores and pain relief between two groups()

表3 2组疼痛评分及疼痛缓解具体情况()Tab3 Comparison of pain scores and pain relief between two groups()

2.3 不良反应

主要不良反应为Ⅰ～Ⅱ度的消化道反应和骨髓抑制，2组均以白细胞计数、血小板计数下降为主，2组比较，差异有统计学意义(χ2=6.75，P ＜0.05;χ2=11.48，P ＜0.01);血红蛋白有所下降，但2组比较，差异无统计学意义(χ2=2.72，P＞0.05);消化道反应以恶心、呕吐、腹泻、便秘为主，治疗组较对照组发生率低，差异有统计学意义(χ2=4.72，P＜0.05;χ2=10.3，P＜0.01);肝、肾损害方面，治疗组较对照组发生率低，差异有统计学意义(χ2=4.69，P ＜0.05)，见表4。

表4 2组不良反应比较(例)Tab4 Comparison of adverse reactions between two groups(cases)

2.4 生活质量改善

生活质量改善方面，治疗组有效27例，稳定19例，无效4例;对照组有效 13例，稳定 17例，无效10例。治疗组Karnofsky评分升高例数较对照组明显增多，有效率分别为54%和32.5%(χ2=4.16，P＜0.05)，有效 +稳定率分别为 92%和75%(χ2=4.89，P ＜0.05)，差异均有统计学意义，见表5。

表5 2组Karnofsky评分变化比较(例)Tab5 Comparison of Karnofsky score changes between two groups(cases)

3 讨论

全身化疗是肺癌晚期主要治疗手段之一，但化疗药的诸多不良反应影响治疗效果。本研究中，吉西他滨是一种胞嘧啶核苷衍生物，属周期特异性抗肿瘤药，主要作用于G1/S期，具有自我增效作用，作为第3代化疗药，对NSCLC的单药有效率高达20% ～24%，本实验联合卡铂有效率可达28%，但同时可加重骨髓抑制，限制了其的使用剂量，同时也限制了患者的化疗获益［5］。如何减少化疗不良反应、提高疗效、改善生活质量、延长生存期，是临床上经常遇见的问题。

复方苦参注射液是以苦参和白土苓为原料提炼而成。苦参清热燥湿解毒，白土苓解毒祛湿，二者合用可以解毒利湿、健脾扶正，其抗肿瘤作用机制有:(1)接杀伤肿瘤细胞;(2)直接作用于靶细胞的DNA而发挥抗肿瘤作用;(3)通过影响细胞周期而发挥抗肿瘤作用;(4)可以诱导肿瘤细胞产生凋亡［6］。有研究表明，复方苦参注射液在术后治疗及联合化疗、放疗治疗肿瘤方面均具有抑制肿瘤、缓解癌痛、降低放化疗毒性、改善生活质量的功效，是一种高效的纯中药抗肿瘤制剂［7］。实验研究发现，复方苦参可通过下调抑凋亡基因Bcl-2、上调促凋亡基因Bax的表达，诱导A549和SMMC-7721细胞的凋亡，并可减少肿瘤细胞VEGF-A的分泌，抑制其迁徙及生长能力［8］;有临床试验显示，以苦参碱为主要组方的抗肿瘤抗生素A(ACAPHA)可明显降低食管癌者的肿瘤增生，亦可不同程度地减少化学诱导肺肿瘤多样性及瘤负荷［9］。我们观察大剂量复方苦参注射液联合GC方案治疗晚期NSCLC取得了较好的临床疗效，有效率达62%，与对照组比较疗效显著。

WHO推荐的《癌症三阶梯止痛治疗原则》，由于其长期使用的不良反应大、依赖性强，使得疗效受到限制。对苦参碱镇痛作用构效关系的研究提示，苦参碱l位的氨基基团是其具有镇痛作用的关键，可以通过投射到脊髓的下行抑制性强啡肽能神经元激动脊髓上的Κ受体，从而发挥其镇痛作用，另外可能与影响Ca2+内流和减少NO生成，发挥镇痛作用［10］。通过热板法、酸刺激扭体法实验［10，11］，结果表明复方苦参注射液可作用于中枢起明显的镇痛作用，强度与盐酸哌替啶(杜冷丁)相似;电刺激法实验表明，复方苦参可使小鼠的疼痛阈值显著提高。本实验发现大剂量复方苦参注射液在缓解癌性疼痛方面效果显著，可明显降低癌性疼痛频率，缩短癌性疼痛持续时间，并可减少镇痛药的应用;可减轻化疗的不良反应，明显提高患者的Karnofsky评分，不仅适用于轻、中度癌性疼痛［12］，亦可作为重度癌性疼痛患者的辅助用药，尤其适用于晚期或终末期癌性疼痛患者，本文与有些研究［13，14］结果类似。

复方苦参注射液说明书中的参考剂量为12 mL·d－1，200 mL为1个疗程。有研究提示，增大剂量能显著提高其抑制肿瘤和缓解疼痛的功效，然而剂量超过30 mL·d－1时，会出现寒战、发热等不良反应［15］。本研究结果表明，复方苦参注射液按照20 mL·d－1的剂量给药，不仅有良好的治疗效果，且不良反应少见，与诸多学者的研究结果类似［12，13］。但亦有学者应用复方苦参注射液60 mL加入5%葡萄糖注射液500 mL中静脉滴注，每日1次，未发现明显不良反应，分析其原因可能与患者应用复方苦参注射液的总疗程时间短有关［16］。本研究基于晚期NSCLC患者的姑息治疗，以安全为首要考虑因素，采用20 mL·d－1的大剂量给药，可辅助提高晚期NSCLC的化疗疗效，明显缓解疼痛，减轻化疗不良反应，改善患者的一般状况，提高生活质量，且无明显不良反应，提高患者的临床获益。但因本研究所选病例数相对少，临床观察时间较短，远期疗效尚不明确，有关复方苦参注射液在临床上能否应用更大的剂量与疗程，尚需进一步的临床观察。

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