艾司西酞普兰治疗老年慢性心力衰竭并抑郁障碍的近期疗效和安全性随机对照研究

贾 璐，徐 凌，杨 容

(1.重庆市第九人民医院心理卫生科，重庆 400700;2.重庆医药集团股份有限公司，重庆 400010)

慢性心力衰竭是一种复杂的临床症状群，为各种心脏病的严重阶段，发病率高，有临床症状患者的5年存活率与恶性肿瘤相似，正在成为21世纪最重要的心血管疾病[1]。由于心力衰竭长期迁延不愈，躯体和心理的双重压力使患者容易合并抑郁障碍，心力衰竭合并抑郁障碍的发生率国外报道为31% ～77.5%[2]，国内报道为25.6% ～60.9%[3]，远高于普通人群3% ～5%的发病率。慢性心力衰竭患者的药物代谢能力低，对药品不良反应的耐受性差，大多同时服用治疗躯体疾病的药物，增加了抗抑郁药物与其他药物发生相互作用产生不良反应的风险。因此，疗效可靠、不良反应轻、耐受性好、与其他药物发生相互作用的风险低、对心肌重构无不利影响的抗抑郁药物是治疗慢性心力衰竭合并抑郁障碍患者的理想选择。艾司西酞普兰是近年新上市的5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)类药物，是西酞普兰的对映异构体，是对5-羟色胺(5-HT)转运体(SERT)选择性最强的抗抑郁药[4]。它具有抗抑郁效果确切、起效快、不良反应少且轻、患者耐受性好、与其他药物合并使用时相互作用小、尚未发现具临床意义的心电图改变等特点，特别适用于老年患者和长期服用其他药物的患者使用[5-7]。但目前对艾司西酞普兰治疗慢性心力衰竭合并抑郁障碍的研究报道较少。本研究中，对艾司西酞普兰与舍曲林治疗慢性心力衰竭合并抑郁障碍的疗效和安全性进行了比较，现报道如下。

1 资料和方法

1.1 一般资料

选择2008年1月至2010年1月在我院心内科和老年科门诊、住院治疗的老年慢性心力衰竭合并抑郁障碍患者为研究对象。入组标准:年龄不低于65岁;符合纽约心脏病协会(NYHA)有关慢性心力衰竭的诊断和分级标准;符合美国《心理障碍诊断与统计手册-第4版》(DSM-Ⅳ)抑郁障碍的诊断标准;汉密尔顿抑郁量表(HAMD-17)评分不低于17分。排除标准:有精神分裂症、脑外伤、癫痫、阿尔茨海默病等脑器质性神经精神障碍既往病史者;有严重自杀企图或自杀行为者;正在使用抗抑郁药物或抗精神病药物或正在接受心理治疗者。入组前向患者及其家属说明研究的目的、治疗的益处和可能带来的风险，并签署知情同意书。共132例患者符合入组标准，最终入组98例患者。根据入组的先后顺序将患者随机分为研究组和对照组，每组49例。两组患者年龄、性别、心功能分级、病因构成、左心室射血分数值(LVEF)、HAMD基线评分比较(见表1)，无显著性统计学差异(P＞0.05)，具有可比性。

表1 两组患者的基本情况比较

1.2 治疗与观察方法

两组均给予常规抗心力衰竭药物治疗，如应用利尿剂、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、强心药、血管活性药物等。研究组同时给予艾司西酞普兰(商品名来士普，西安杨森制药有限 公 司 ，规 格 10 mg/片 ，批 号 为 071110974，080120405，080621319，081218012，090316447，091011455)口服，初始剂量5 mg/d，3 d后加至10 mg/d，以后酌情加量，最高剂量20 mg/d。对照组同时给予盐酸舍曲林片(商品名左洛复，辉瑞制药有限公司，规格为 50 mg/片，批号为 75872006，85872001，85872015，95872001，95872013)，初始剂量 25 mg/d，3 d 后加至 50 mg/d，以后酌情加量，最高剂量200 mg/d。两药均为早饭后顿服，治疗期间不合并使用其他抗精神病药、心境稳定剂和抗抑郁剂，可酌情短期合用苯二氮类药物辅助睡眠。

两组治疗观察期均为8周。由专人盲法评定患者的治疗效果，以HAMD-17评定疗效，以药物副反应量表(TESS)评定药物的安全性，均于治疗后1，2，4，6，8周末各评定1次。治疗前和治疗后8周末两组患者查血常规、肝功能、LVEF(M型超声Teichholz法)、心电图。以HAMD总分与减分率作为抗抑郁治疗的疗效指标。减分率=(基线总分-治疗后总分)/基线总分×100%。HAMD总分小于7或减分率不低于 75%为痊愈，减分率低于75%而不低于50%为显著进步，减分率不低于25%而低于50%为进步，减分率低于25%为无效，以痊愈、显著进步与进步合计为显效。

1.3 统计学处理

采用意向性分析法(intent to treat analysis，ITT)处理研究数据[8]。对中途退出或失访的病例按照末次观察值结转法(last observation carried forward，LOCF)处理缺失值。分类变量组间比较采取 χ2检验。用 SPSS软件中一般线性模型(general linear model，GLM)的repeated measures过程和多元方差分析法(multivariate过程)实现重复测量资料的方差分析。统计软件采用SPSS13.0软件处理。

2 结果

2.1 8周治疗完成情况

研究组患者在治疗期间完成40例，脱落9例(18.37%)，脱落原因为不良反应4例、疗效不佳2例、不依从2例、失去随访1例。对照组患者在治疗期间完成38例，脱落11例(22.45%)，脱落原因为不良反应4例、疗效不佳3例、不依从2例、失去随访2例。两组脱落率比较无统计学差异(P=0.616)。

2.2 治疗期间HAMD评分变化

对试验数据进行意向性分析和来次观察值结转法处理后，用一般线性模型中的Repeated Measures模块比较两组HAMD评分变化。总变异分为组内变异和组间变异，其中组内变异包括同一治疗组内不同时间点的评分变异，以及时点与组间变异的交互作用。结果显示，数据不符合Mauchly球形检验，但符合Box's协方差矩阵齐性检验和Levene's误差方差齐性检验的要求，故采用一般线性模型中多元方差分析法对资料进行分析。结果见表2。不同观察时点的HAMD评分组内差异有统计学意义(F=155.369，P=0.000)，说明两种药物均随治疗时间延长而逐渐起效;观察时点与治疗分组对HAMD评分的交互作用有统计学意义(F=27.477，P=0.000)，表明从整体看两种药物的抗抑郁效果随时间变化的趋势不同;HAMD评分组间比较有统计学意义(F=21.827，P=0.000)，表明从整体看治疗8周期间两种药物的抗抑郁效果不同;在治疗后第2周末和第4周末研究组HAMD评分低于对照组，但到治疗后第6周末和第8周末两组差异则无统计学意义，表明艾司西酞普兰起效较舍曲林快，但到第6周末和第8周末则两者疗效相当。

表2 不同时点两组患者HAMD评分比较(分，X±s)

2.3 临床疗效

治疗后8周末时，研究组痊愈12例(24.49%)，显著进步22例(44.90%)，进步3例(6.12%);无效12例(24.49%);对照组痊愈 10例(20.41%)，显著进步 23例(46.94%)，进步 2例(4.08%)，无效 14 例(28.57%)。两组痊愈率(χ2=0.23，P=0.63)和显效率(χ2=0.21，P=0.65)无统计学差异。

2.4 不良反应

若患者在接受治疗后的任何一次评估中某个TESS项目评分不低于2分，则判定该项不良反应存在。研究组至少出现一项不良反应的患者为13例(26.53%)，对照组为19例(38.78%)。见表3。两组不良反应发生率比较，差异无统计学意义(χ2=0.721，P=0.396)。

表3 两组治疗期间不良反应比较[例次(%)]

2.5 治疗期间LVEF和心电图变化

用一般线性模型中的repeated measures模块对两组LVEF、心电图校正QT间期(QTc)数据进行两因素两水平资料分析。结果显示见表4。LVEF治疗前后比较有统计学差异(F=372.380，P=0.000)，但两组间比较无统计学差异(F=1.405，P=0.239)，说明即经过8周抗心力衰竭治疗和抗抑郁治疗后，两组患者的LVEF均显著改善，但两种抗抑郁药物对LVEF的影响无统计学差异;QTc两组治疗前后比较(F=0.069，P=0.793)和组间比较(F=0.319，P=0.574)均无统计学差异，表明两种药物对患者的心电图均未异常影响。

表4 两组患者治疗期间心电图和LVEF的变化比较(X±s)

3 讨论

抑郁障碍在老年慢性心力衰竭患者中发生的比例较高，主要原因有:老年抑郁症的发病率高，在患有躯体疾病的老年人群中抑郁症的发病率较无躯体疾病的老年人群更高[9];心力衰竭呈慢性迁延病程，具有不易治愈、病死率高、降低患者活动能力和生活质量的特点，长期的治疗和反复的住院加重了患者的经济负担，降低患者的社会支持，往往使患者长期处于慢性应激状态;心力衰竭患者需要长期服用多种药物，某些药物的毒副作用可能会引起或加重抑郁。

抑郁障碍对心力衰竭的发生发展会产生多方面的不良影响，主要体现在增加心力衰竭的发病风险，降低生活质量，加重认知障碍，增加医疗支出，影响预后[10]。抑郁障碍影响心力衰竭的机制尚不明确，目前认为主要与6种病理生理学和行为学机制可能有关:病理生理学机制包括交感神经与内分泌系统激活、植物神经失调、炎症系统激活和凝血异常，行为学机制包括治疗依从性和社会支持下降[11]。接受抗抑郁治疗的老年慢性心力衰竭患者心脏功能显著改善，住院天数明显缩短，因心力衰竭的再入院率降低，近期预后和生活质量改善[12-13]。值得指出的是，老年抑郁障碍患者往往躯体不适主诉多，疑病观念重，不能很好地表达焦虑和抑郁情绪，其抑郁症状常常被患者及其家属甚至医生忽略。因此，对老年慢性心力衰竭患者合并抑郁障碍的识别十分重要。

舍曲林抗抑郁作用确切，不良反应较少，与其他药物的相互作用较少[14]，对心肌重构[15]和心电图无影响，临床常用于治疗青少年和老人抑郁症，尤其是伴心血管疾病等躯体疾病的患者[16-17]。本研究结果显示，两组药物的抗抑郁疗效和安全性相当，但艾司西酞普兰起效更快。

本研究的对象为老年慢性心力衰竭患者，患者或其照料者关注其服用的药物和剂量，双盲设计难以实施。但两组均给予积极的治疗方法而非安慰剂，患者不清楚另外一种研究药物的名称和特点，而且评估疗效时评定者不清楚患者服用的是哪一种研究药物，因此对研究结果的影响可以降低到最小。另外，本研究采用意向性分析法和末次观察值结转法处理研究数据，能减少偏倚带来的影响，结果虽偏保守但更接近真实。本研究中观察疗效的时间仅为8周，治愈率相对较低，可能与研究时间相对较短有关。在以后的研究中，可以延长观察时间，研究艾司西酞普兰对患者远期预后、住院时间、生活质量等的影响。

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