他米巴罗汀的合成工艺改进

赵明珠，臧成旭，蔡 瞻，姜志辉，黄景华，张大志

(1. 第二军医大学药学院有机教研室，上海 200433；2.桂林八加一药物研究股份有限公司，广西 桂林 541004)

他米巴罗汀的合成工艺改进

赵明珠1，臧成旭2，蔡 瞻1，姜志辉1，黄景华2，张大志1

(1. 第二军医大学药学院有机教研室，上海 200433；2.桂林八加一药物研究股份有限公司，广西 桂林 541004)

目的改进他米巴罗汀的合成工艺。方法以2,5-二甲基-2,5-己二醇为起始原料经氯代后与乙酰苯胺进行Friedel-Crafts环合反应制得1, 2, 3, 4-四氢-1, 1, 4, 4-四甲基- 6-乙酰氨基萘，再经脱乙酰基、酰化、水解共5步反应合成了抗白血病药物他米巴罗汀。结果优化后的工艺成本低、后处理容易、产物纯度高(纯度>99.7%，单个杂质<0.1%)、收率高。结论新工艺的总收率达到26.6%，且适合工业化生产。目标产物结构经1H-NMR，ESI-MS和元素分析确证。

他米巴罗汀；合成；工艺改进

他米巴罗汀(tamibarotene)，化学名为4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基) 氨基甲酰基]苯甲酸，为一种新的维甲酸受体α(retinoic acid receptor α,RAR α)激动剂，由日本新药株式会社(Nippon Shinyaku)开发作为治疗复发或难治性急性早幼粒细胞白血病(APL)的新药。于2005年6月在日本首次上市，商品名为Amnolake[1～2]。

目前，他米巴罗汀的文献合成路线主要有两种方法。文献[3]是以2,5-二甲基-2,5-己二醇为原料，经氯代后与乙酰苯胺进行傅克反应后环合，在低温(-20 ℃～-30 ℃)条件下经N,N-二甲基苯胺和五氯化磷处理后，再与4-甲氧羰基苯甲酰氯酰化，最后经水解反应制得目标化合物4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基) 氨基甲酰基]苯甲酸(1)。

文献[4]是以2,5-二甲基-2,5-己二醇为原料，经盐酸氯代后，在无水三氯化铝催化下与苯进行傅克反应环合得到1, 2, 3, 4-四氢-1, 1, 4, 4-四甲基萘，再经混酸(硝酸/硫酸) 硝化、 催化氢化还原，然后与对甲氧羰基苯甲酰氯反应，最后经水解反应制得目标产物(1)。

本文在文献[3]的基础上，分别优化了傅克反应的工艺，改进了脱乙酰基的方法。改进后的工艺操作简便，制得的中间体纯度较高，易于工业化生产，为获得高纯度的终产品奠定了坚实的基础。合成路线见图1。

1 实验部分

1.1化合物2的合成 将2,2-二甲基-2,2-二羟基己烷(100.0 g，0.68 mol)加入反应瓶中，加入1 000 ml浓盐酸，机械搅拌2.5 h后，过滤析出固体。二氯甲烷600 ml溶解固体，水洗至中性，无水硫酸镁60 g搅拌干燥0.5 h。减压浓缩得白色固体117. 5 g(收率94.1%, mp：65 ℃～66 ℃)。

1.2化合物3的合成 将乙酰苯胺(135.6 g，1 mol)溶于2 000 ml二氯甲烷中，加入三氯化铝(333.4 g,2.5 mol)在搅拌下冷却到-10 ℃。保持此温度，滴加2,2-二甲基-2,2-二氯己烷(366.2 g，2 mol)的二氯甲烷(500 ml)溶液。滴毕，升至室温继续反应4 h。将反应液缓慢倒入冰水中，分出二氯甲烷层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层水洗至中性，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残留物用乙腈重结晶得白色结晶136.4 g(收率55.6%，mp：116 ℃～118 ℃)。

1.3化合物4的合成 将1, 2, 3, 4-四氢-1, 1, 4, 4-四甲基-6-乙酰氨基萘(24.5 g，0.1 mol)溶100 ml甲醇中，加入25 ml浓盐酸，回流4 h，减压浓缩得20.4 g灰白色固体，直接投入下一步反应(收率85.3%，mp：239 ℃～242 ℃)。

1.4化合物5的合成 在反应瓶中加入二氯甲烷(400 ml)、4-甲氧羰基苯甲酰氯(37.7g，0.19 mol)、5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺(38.6 g，0.19 mol)，三乙胺(40.5 g，0.4 mol)和4-二甲氨基吡啶(4.88 g，0.04 mol)，加热反应，TLC监测反应至5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘胺基本消失，依次用1.2 mol/L的HCl溶液洗涤、水、10%Na2CO3溶液洗涤、水、饱和NaCl水溶液洗涤，减压浓缩至恒重，粗品中加入甲醇搅拌打浆，过滤，甲醇洗涤，干燥得白色固体50.8 g(收率73.2%， mp：211 ℃～212 ℃)。

1.5化合物1的合成 反应瓶中加入4-[(5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基) 氨甲酰基]苯甲酸甲酯(47.5 g，0.13 mol)，氢氧化钠(10.4 g，0.26 mol)，甲醇520 ml, 再加入260 ml H2O，加热反应，TLC监测反应，反应完毕，趁热过滤，在搅拌下，用2.0 mol/L的HCl溶液调节pH值至pH 5.0左右，过滤析出的固体，干燥得类白色固体。

采用甲醇-水混合溶剂对粗品重结晶，真空干燥，得白色粉末4-[5,6,7,8-四氢-5,5,8,8-四甲基-2-萘基) 氨基甲酰基]苯甲酸36.1 g。收率83.4%，mp： 231 ℃～232 ℃。

含量测定：纯度>99.7%(面积归一化法)，典型HPLC色谱图见图2。

图2 他米巴罗汀HPLC图谱

色谱条件：色谱柱为菲罗门C18柱(4.6 mm×250 mm，5 μm)；流动相为乙腈-0.1%TFA水溶液(60:40)；流速为1 ml/min；检测波长为234 nm；柱温为40 ℃。

元素分析(C22H25NO3)理论值(%)：C 75.19,H 7.17,N 3.99；实测值(%)：C 75.17,H 7.19, N 3.96。ESI-MS (m/z)： 350.26[M-H]-，701.06[2M-H]-。1H-NMR(DMSO-d6)δ：13.14(s,1H), 10.25(s,1H), 8.08～8.01(m,4H) , 7.67(d,J=2.1Hz,1H) , 7.59～7.55(dd,J1=2.1Hz,J2=8.7Hz,1H) , 7.28(d,J=8.7Hz,1H) , 1.63(s,4H), 1.23(s,12H)。

2 结果与讨论

原工艺化合物(4)的合成路线工艺条件要求苛刻，合成工艺重现性较差，并且其合成原料成本较高，不适合大规模工业化生产。文献[4]在引入氨基时需先经混酸(硝酸/硫酸) 硝化、然后再经催化氢化还原，增加了反应步数，且使用昂贵的Pd/C催化剂。文献[3]脱乙酰基反应条件苛刻(需氮气保护，-25℃的低温条件)操作繁琐，且N,N-二甲基苯胺、甲醇的用量较大[5]。

本工艺在制备化合物(4)的过程中，首先是利用2,5-二氯-2,5-二甲基己烷与乙酰苯胺进行烷基化成环得到化合物(3)。笔者优化了傅克反应的工艺：研究了原料配比、投料顺序、温度以及反应时间。以乙酰苯胺:2,5-二氯-2,5-二甲基己烷:AlCl3= 1:2:2.5 的摩尔配比，-10 ℃滴加2,5-二氯-2,5-二甲基己烷、 滴毕升至室温反应4 h，产物收率最高可达到55%，且无需柱层析纯化，使得操作简化，损失减少。其次，化合物(3)在脱乙酰基保护时，笔者选用了浓盐酸/甲醇，避免了使用五氯化磷及N,N-二甲基苯胺，降低了成本，并且简化了操作，制备的化合物(4)可直接用于后续反应。

目标产物(1)存在三种不同的晶型：mp 193 ℃的I晶型[4]与mp 233 ℃的II晶型[3]，以及I型和II型的混合晶型(简称III型mp 206 ℃)，研究表明I晶型在室温放置时不稳定，不宜作为质量可控的药用制剂原料，而II晶型非常稳定，适合作为上市药物晶型。本研究参考文献[3]用甲醇-水混合溶剂重结晶粗品，得到的目标产物为II晶型 (mp:230～232 ℃)。改进后化合物(1)总收率为26.6%。

3 结论

本文对原工艺进行了优化，从而降低了成本，简化操作，总收率为26.6%，比原工艺提高了14%， (文献[3～4]II晶型收率12.8%)，且经过放大实验，适合工业生产。经本工艺合成的他米巴罗汀纯度可达99.7%以上，单个杂质含量不超过0.1%，可用于医药制备。

[1] Takeuchi M. Clinical experience with a new synthetic retinoid, tamibarotene(Am-80)for relapsed or refractory acute promyelocytic leukemia[J]. Gan To Kagalcu Ryoho, 2006, 33(3): 401.

[2] Davies SL, Castaner J, Capdevila LG. Tamibarotene[J]. Drugs Future, 2005, 30(7): 688.

[3] Kagechika H, Kawachi E, Hashimoto Y,etal. Retinobenzoic acids. 1. structure-activity relationships of aromatic amides with retinoidal activity[J].J Med Chem. 1988, 31(11): 2182.

[4] Yoshinori H, Isamu Y, Masaaki U,etal. Novel process for producing benzoic acid derivative: WO, 9114673[P]. 1991-03-10.

[5] 肖 健，罗 兰，何舒澜. 抗白血病药他米巴罗汀的合成工艺改进[J]. 中国药物化学杂志，2009，19(4)：268.

Processimprovementoftamibarotenepreparation

ZHAO Ming-zhu1, ZANG Cheng-xu2, CAI Zhan1, JIANG Zhi-hui1, HUANG Jing-hua2, ZHANG Da-zhi1

(1.Department of Organic Chemistry, School of Pharmacy, Second Military Medical University, Shanghai 200433, China; 2. Guilin Eight Plus One Pharmaceutical Co., Ltd., Gui Lin 541004, China)

ObjectiveTo improve the preparation process of tamibarotene.Methods1,2,3,4-tetrahydro-1,1,4,4-tetramethyl-6-acetylaminonaphthalimide was prepared from 2,5-dimethyl-2,5-hexanediol by chloridized and Friedel-Craft reaction with acetanilide, which was subjected to deacylation, acylation and hydrolyzation to give tamibarotene.ResultsThe process was successfully improved due to low cost, easier post-processing and good yield. The purity of the product was high (>99.7%) and no impurity more than 0.1%.ConclusionThe total yield of the improved process was 26.6%, which was more suitable for industrial manufacturing. The structure of temibarotene was confirmed by1H-NMR, ESI-MS and elementary analysis.

tamibarotene; synthesis; process; improvement

赵明珠(1984-)，男，硕士研究生.E-mail:zhao-mingzhu@163.com.

张大志.Tel:(021)81871228,E-mail:zhangdzh@hotmail.com.

R914.5

A

1006-0111(2012)04-0287-03

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.04.011

2011-09-28

2012-01-11