吉西他滨或长春瑞滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的系统评价

何志高，鲍思蔚，翟晓波(上海市东方医院药学部，上海 200120)

·药物利用研究·

“浦东新区卫生系统医学领先人才培训项目”(PWRd2007-12)资助.

何志高(1965-)，男，博士，副教授，主任药师.Tel：(021)61569835,E-mail:zhigaohe@hotmail.com.

吉西他滨或长春瑞滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的系统评价

何志高，鲍思蔚，翟晓波
(上海市东方医院药学部，上海 200120)

目的利用Meta分析评价吉西他滨、长春瑞滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的有效性与安全性。方法检索Pubmed数据库和CHKD数据库，纳入随机对照试验，用专用软件Review Manager Version4.2.2进行系统评价。结果共有7个英文期刊文献研究1 561例患者，10个中文期刊文献研究864例患者纳入系统评价。英文期刊文献Meta分析结果显示吉西他滨+顺铂方案与长春瑞滨+顺铂方案在总缓解率上无区别，在一年生存率上吉西他滨+顺铂方案方案优于长春瑞滨+顺铂方案，中文期刊文献Meta分析结果显示两套方案在总缓解率和一年生存率上均无显著性差异。关于毒性反应方面的报道，中英文期刊文献Meta分析结果一致，吉西他滨+顺铂方案中性粒细胞减少发生率低于长春瑞滨+顺铂方案，血小板减少发生率高于长春瑞滨+顺铂方案，恶心呕吐发生率差异无统计学意义。结论中英文期刊文献在评价吉西他滨、长春瑞滨联合顺铂治疗晚期非小细胞肺癌的有效性上有区别。应重视提高中文期刊随机对照研究文献的质量，同时在晚期非小细胞肺癌治疗过程中，应结合患者具体情况，选择对患者生活质量影响较小的方案。

晚期非小细胞肺癌；化学治疗；吉西他滨；长春瑞滨；顺铂；Meta分析

越来越多的资料表明，世界上恶性肿瘤死亡率仅次于心脑血管疾病，而在我国肿瘤患者以每年200万人的速度递增，其中肺癌已经成为我国发病率最高的肿瘤。非小细胞肺癌(non-small cell lung cancer，NSCLC)占所有肺癌的80%以上。对于失去手术机会和放疗机会的中晚期(局部进展期stage ⅢB和/或转移性stage Ⅳ )NSCLC的患者，化疗是标准的方案[1]。以铂类为基础的化疗方案一直是晚期NSCLC的标准一线方案，Meta分析显示以铂类为基础的联合化疗与最佳支持治疗相比能够延长生存期，改善生活质量[2]。随着科学技术的发展，抗肿瘤药物的新药不断出现，在经历了第一代、第二代含铂药物治疗方案后，以吉西他滨(GEM)、长春瑞滨(VNR)、紫杉醇和多西他赛为代表的第三代化疗方案在晚期NSCLC中显示了较好的疗效。其中“GEM+顺铂(DDP)”与‘VNR+DDP“为较常用的两套化疗方案，本研究分别对中英文期刊文献报道的“GEM + DDP”方案与“VNR + DDP”方案治疗晚期NSCLC的总缓解率、一年生存率和毒性反应进行Meta分析，在比较中英文期刊Meta分析结果的同时，也为临床合理选择抗肿瘤药物提供依据。

1 资料与方法

1.1纳入与排除标准

1.1.1 观察对象 ①年龄≥18岁；②经病理学/细胞学检查证实局部进展期(stage Ⅲ B)和/或转移性(stage Ⅳ)非小细胞肺癌患者；③最少3个月的预期寿命；④未接受过化疗的患者；⑤ECOG≤2或Karnofsky≥60；⑥无其他不可控制的疾病。

1.1.2研究类型 随机对照试验。

1.1.3干预措施 GEM+DDP方案(GP)与VNR+DDP方案(NP)比较。

1.1.4 结局测量指标 ①总缓解率：总缓解率=完全缓解(CR)+部分缓解(PR)；②一年生存率；③毒性反应(按照WHO毒性反应分级标准，取3～4级毒性反应为测量指标)。

1.2检索策略 英文期刊文献以PubMed为检索对象，限制检索时间为1995年1月1日～2011年12月31日，标题为cancer，文章类型为randomized controlled trials(RCT)。英文检索词为：advanced non-small cell lung，chemotherapy，gemcitabine，vinorelbine，cisplatin。中文期刊文献以中国医院数字图书馆(CNKI)为检索对象，限制检索时间为1995年1月1日～2011年12月31日，中文检索词为晚期非小细胞肺癌，化疗，吉西他滨，长春瑞滨，顺铂。

1.3数据提取 两位研究者独立阅读，如遇分歧通过讨论或求助同行专家决定是否纳入研究。每篇纳入文献提取以下数据：第一作者，出版年份，质量评分，研究分期，研究对象的一般情况，各组病人的基线可比性，化疗方案，总缓解率，一年生存率，毒性反应(3～4级)。

1.4 质量评价 纳入文献的质量根据JUNI文献质量标准评价量表[3]进行评价：①研究的随机方法是否正确；②是否做到分配隐藏、方法是否正确(分配隐藏是一种通过隐藏分配病人进入干预组的分配序列的分配方法，以避免选择性偏倚的出现。分配隐藏可避免研究者有意或无意地影响受试者被分配入某干预组。)③是否采用盲法；④有无失访或退出，如有失访或退出，是否采用ITT(intention to treat)分析。

1.5统计学分析 用相对危险度(relative risk,RR)来分析总缓解率、一年生存率以及毒性反应，所有统计均使用专用软件Review Manager version 4.2.2完成。

2 结果

2.1文献筛选结果 最初共筛选出英文期刊文献35篇文献，剔除联合放疗评价3篇，GEM与VNR联合用药11篇，GEM与VNR分别联合DDP以外其他用药9篇，基因扩增、免疫学、组织学3篇，重复发表2篇，最后入选7篇。

中文期刊文献初步筛选60篇，剔除非随机对照研究4篇，联合放疗评价1篇，GEM与VNR联合用药15篇，GEM与VNR分别联合DDP以外其他用药或未联合DDP11篇，客观指标不全9篇，荟萃分析1篇，药物经济学评价1篇，非初始治疗8篇，最后纳入10篇。

2.2纳入文献特征 纳入研究的7篇英文期刊文献发表年份均为2000年以后，发表国家或地区分别为中国台湾[4]、意大利[5～9]和日本[10]，化疗方案为GEM+DDP方案与VNR+DDP方案。其中Ⅲ期RCT试验5个[5,6,8～10]，Ⅱ期RCT试验1个[7]，1篇未说明研究分期[4]。7个RCT试验均非双盲试验，但都提到了随机对照原则，未提及分配隐藏方法，对失访和中途退出病例均有报道。

纳入研究的10篇中文期刊文献均提到随机分组，其中1个研究为投币法(简单随机)[11]，1个研究为随机数字表法[18]，1个研究为随机信封法[19]，1个研究为随机开放入组[16]。所有研究均未提及分配隐藏方法和是否盲法，有3个研究提到失访和中途退出病例[12，13，15]，但未进行ITT分析。

2.3统计分析结果 对总缓解率、一年生存率和毒副作用进行统计分析，异质性检验未发现明显偏倚(P>0.05)，在统计分析时均采用固定效应模型分析。

2.3.1总缓解率 7篇英文期刊文献和10篇中文期刊文献均报道了缓解率， Meta分析结果均显示：GEM+DDP方案与VNR+DDP方案在缓解率上无区别，差异无统计学意义[RR 0.90，95% CI(0.78，1.04)，RR 1.05，95% CI(0.90，1.22)]，见图1、图2。

2.3.2一年生存率 7篇英文期刊文献均报道了一年生存率， Meta分析结果显示：GEM+DDP方案在一年生存率上优于VNR+DDP方案，差异有统计学意义[RR 1.15，95% CI(1.02,1.31)]，见图3。

有7篇中文期刊文献[12～17,19]报道了一年生存率，Meta分析结果显示：GEM+DDP方案与VNR+DDP方案在一年生存率上无区别，差异无统计学意义[RR 0.95，95% CI(10.76，1.18)]，见图4。

图1 吉西他滨+顺铂方案与长春瑞滨+顺铂方案总缓解率的Meta分析(英文期刊文献)

图2 吉西他滨+顺铂方案与长春瑞滨+顺铂方案总缓解率的Meta分析(中文期刊文献)

图3 吉西他滨+顺铂方案与长春瑞滨+顺铂方案一年生存率的Meta分析(英文期刊文献)

图4 吉西他滨+顺铂方案与长春瑞滨+顺铂方案一年生存率的Meta分析(中文期刊文献)

2.3.3毒副作用 7篇英文期刊文献纳入中性粒细胞减少和血小板减少的比较，6篇文献[4～7,9,10]观察有恶心呕吐的比较，Meta分析结果显示：GEM+DDP方案中性粒细胞减少发生率低于VNR+DDP方案[RR 0.65，95% CI(0.59，0.73)]，血小板减少的发生率高于VNR+DDP方案[RR 4.96，95% CI(1.84，13.36)]，恶心呕吐差异无统计学意义[RR 0.85，95% CI(0.52，1.38)]，见图5。

图5 吉西他滨+顺铂方案与长春瑞滨+顺铂方案毒副作用的Meta分析(英文期刊文献)

有8篇中文期刊文献[11,14～20]纳入白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐的比较，Meta分析结果显示：GEM+DDP方案白细胞减少发生率低于VNR+DDP方案[RR 0.58，95% CI(0.45，0.75)]，血小板减少的发生率高于VNR+DDP方案[RR 2.93，95% CI(1.09，7.87)]，恶心呕吐差异无统计学意义[RR 0.75，95% CI(0.50，1.12)]，见图6。

3 讨论

Meta分析是对具有相同研究目的的多个独立研究结果进行系统、定量统计学综合分析与综合评价的一种分析方法，是循证医学的重要组成部分。近年来，Meta分析方法更是在高血压药物[21]、抗菌药物[22]以及肿瘤循证医学[23]中得到广泛应用。

GEM与VNR分别于1996年和1995年在美国FDA获准上市，两者作为联合铂类的第三代药物已成为目前晚期NSCLC的标准一线治疗方案。本研究结果显示英文期刊文献报道与中文期刊文献报道GEM+DDP方案和VNR+DDP方案在总缓解率上的比较无区别。在一年生存率上英文期刊文献Meta分析结果显示GEM+DDP方案优于VNR+DDP方案，而中文期刊文献Meta分析结果无差异，这可能与中文期刊文献纳入研究的病例数相对英文期刊文献较少的原因有关。在毒副作用方面，中英文期刊文献报道均以中性粒细胞减少、白细胞减少、血小板减少、恶心呕吐等不良反应为主。从Meta分析的结果来看，两组化疗方案在血液学毒性方面的特点分别为GEM+DDP方案白细胞或中性粒细胞减少较轻，血小板抑制作用相对明显，而VNR+DDP方案在血小板减少方面优于GEM+DDP方案，但白细胞或中性粒细胞减少较GEM+DDP方案明显。非血液学毒性方面，恶心呕吐反应差异无统计学意义。而腹泻、静脉炎、疲劳、脱发、肝肾功能毒性等不良反应报道均不充分，故未纳入本次研究。

图6 吉西他滨+顺铂方案与长春瑞滨+顺铂方案毒副作用的Meta分析(中文期刊文献)

本文在一定程度上存在局限性：①分别评价了收集在PubMed和CHKD数据库上的中英文文献，可能会存在分布上的偏倚；②纳入研究的中英文期刊文献，质量高低不等，中文期刊文献纳入研究的样本量相对较少，无多中心、大规模的随机试验，另外所有中英文研究均未提及分配隐藏及盲法，存在选择性偏倚、实施偏倚和测量偏倚的可能。中文期刊文献有3篇提到了随访，但仅1篇研究有描述失访和退出人数及原因，可能会导致失访偏倚；③部分测量指标结果如血液系统和非血液系统的毒性反应报道不充分，有些未纳入研究，对Meta分析结果可能产生影响；④各RCT试验化疗方案和给药剂量、强度的不同，也对本研究的结果有一定影响。

综上所述，中文期刊文献报道“GEM+DDP”与“VNR+DDP”这两套方案在治疗晚期非小细胞肺癌有效性方面两者均未显示出治疗优势，英文期刊文献Meta分析结果显示“GEM+DDP”方案仅在一年生存率上优于“VNR+DDP”方案，在总缓解率的比较上两套方案无差异，而在毒性反应方面又各有利弊。故在实际应用过程中还是应该结合患者的情况，考虑患者的年龄，身体状况，对毒副作用的耐受性，并结合患者的经济承受能力，选用对患者生活质量影响较小的化疗方案。而在今后的随机对照研究中，尤其是中文期刊发表的研究需严格采用随机分配方法及随机分配隐藏，以保证组间更好的可比性，减少偏倚的产生，提高随机对照研究的质量。同时研究者应更加重视视察和报导毒性反应，记录详细数据。在治疗晚期非小细胞肺癌患者时，对于缓解率和生存率无区别的情况，应选择毒性反应较小的化疗方案，以提高晚期癌症患者的生存质量。

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Meta-analysisofgemcitabineversusvinorelbinecombinedwithcisplatinintreatmentofadvancednon-smallcelllungcancer

HE Zhi-gao, BAO Si-wei, ZHAI Xiao-bo
(Department of pharmacy, Shanghai east hospital, Shanghai 200120，China)

ObjectiveTo compare and evaluate the effectiveness and security of gemcitabine versus vinorelbine combined with cisplatin in treatment of advanced non-small cell lung cancer by Meta-analysis.MethodsPubMed database and CHKD database were searched, included in randomized controlled trials. Special software Review Manager Version 4.2.2 was used to systematic reviews.ResultsSeven studies of English journals involving 1 561 patients and ten studies of Chinese journals involving 864 patients were included. There was no difference in the overall response from gemcitabine versus vinorelbine in combination with cisplatin by Meta-analysis of English and Chinese journals. But the project of gemcitabine+cisplatin was superior to vinorelbine+cisplatin in 1-year survival rate of English journals and there was no difference in 1-year survival rate by Meta-analysis of Chinese journals. Both English and Chinese journals showed the same reports of toxicity. The incidence rate of neutropenia was higher in vinorelbine+cisplatin, and the thrombocytopenia was higher in gemcitabine + cisplatin, nausea and vomiting and nervous system response were no significant difference between two groups.ConclusionsThe effectiveness of gemcitabine versus vinorelbine combined with cisplatin of advanced non-small cell lung cancer was different. Improving the quality of RCT in Chinese journals was very important.

advanced non-small cell lung cancer; chemotherapy; gemcitabine; vinorelbine; cisplatin; Meta-znalysis

F407.7

A

1006-0111(2012)02-0131-06

10.3969/j.issn.1006-0111.2012.02.015

2012-02-13

[修回日期]2012-03-01