肥胖及2型糖尿病患者血清APN、RBP4水平的变化及其临床意义

马瑜瑾，姜宏卫，刘 婕，李利平

（河南科技大学第一附属医院 内分泌科，河南 洛阳471003）

糖尿病因其发病率、死亡率和致残率高而严重危害人类的健康。据估计，全球目前约有超过1.7亿糖尿病患者，且这个数字仍在不断增长，其中85%－90%为2型糖尿病患者，而90%的2型糖尿病患者合并肥胖或超重［1］。APN和RBP4均为近年发现的由白色脂肪组织特异分泌的脂肪细胞特异性细胞因子。研究发现，APN水平降低可能与血糖和血中胰岛素水平的增高有关，任何影响APN水平的因素，包括基因突变，表达调控的改变等都可能降低APN水平，从而引发肥胖、2型糖尿病、冠心病等疾病［2］。RBP4作为一种脂质因子，可能具有引起胰岛素抵抗（IR）的作用，参与一系列与IR相关的疾病，包括糖尿病、代谢综合征、非酒精性脂肪肝的发生发展［3］。本文通过观察肥胖2型糖尿病患者血清APN、RBP4水平的变化，探讨APN、RBP4与肥胖、糖尿病、胰岛素抵抗的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象

研究选取2010年5月至2011年6月在我院住院治疗年龄在30－76岁的患者216例，其中男性117例，女性99例。根据1999年 WHO提出的2型糖尿病诊断标准和分型，将患者分为2型糖尿病患者104例和非2型糖尿病患者112例。进一步根据2000年WHO亚太地区成人肥胖标准，将患者分为4个亚组：正常对照组：非肥胖非2型糖尿病患者57例；正常体重糖尿病组：非肥胖2型糖尿病患者50例；单纯肥胖组：肥胖非2型糖尿病患者55例；肥胖糖尿病组：肥胖2型糖尿病患者54例。所有糖尿病患者均为新纳入人群，未接受任何治疗；非糖尿病患者未患有器质性病变，所患病重主要为外伤性骨折、皮肤科和泌尿生殖感染等疾病。研究还排除患有中枢神经系统疾病和心理疾病、服用镇静药、抗抑郁药、有1型糖尿病、冠心病、脑梗死及肝肾功能障碍等影响预后的疾病的患者，排除服用激素或避孕药等引发的继发性肥胖患者。

1.2 研究方法

所有研究对象经隔夜空腹，采取平卧进行血压、身高、体质量、腰围和臀围测量，并做心电图。腰围的测量为起点由右侧腋中线胯骨上缘与第十二肋骨下缘连线的中点开始，沿水平方向绕腹部一周，紧贴而不压迫皮肤，在正常呼气末测量腰围长度；臀围为臀部最大的周径，通过计算得到体质量指数（BMI：BMI＝体重（kg）／身高（m）2）、腰臀比（WHR：WHR＝腰围（cm）／臀围（cm））。同时抽取肘前静脉血进行各项指标的检测：空腹血糖（FBG）和血脂均由日立7600 2020型自动生化仪完成；Hb A1c由Bio－Rad VariantⅡ糖化血红蛋白检测仪进行测定；APN、RBP4和空腹胰岛素（FINS）均采用放射免疫法测定，试剂盒由美国Phoenix公司提供。采用稳态模型计算胰岛素抵抗指数（HOMA－IR）评价胰岛素抵抗，计算公式为：HOMA－IR＝FBG（mmol／L）×FINS（m U／L）／22.5.

1.3 统计方法

所有数据应用SPSS 15.0进行统计分析。所有计量资料需进行正态性检验，非正态分布资料如HOMA－IR经对数转换后呈正态后分析。计量资料用（）表示，两组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析，计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法。多因素分析采用多元逐步回归分析。结果均以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组患者一般临床资料比较

如表1所示，与正常对照组比较，糖尿病组（正常体重糖尿病组＋肥胖糖尿病组）患者年龄偏大，FPG、TC和 Hb A1c水平较高（P＜0.05）。肥胖组（单纯肥胖组＋肥胖糖尿病组）BMI水平较正常体重组（正常对照组＋正常体重糖尿病组）高（P＜0.01）。与正常对照比较，其他组 WHR、FINS、TG和LDL－C均显著增高（P＜0.05或P＜0.05）

与肥胖糖尿病组比较，单纯肥胖组年龄、FPG、TC和Hb A1c较低（P＜0.05）；正常体重糖尿病组BMI、WHR及TG较低（P＜0.05或P＜0.01）。

表1 各组患者基本资料和生化指标比较

2.2 各组患者ln（HOMA－IR）、APN及RBP4比较

由表2可见，与正常对照组比较，单纯肥胖组、正常体重糖尿病组和肥胖糖尿病组患者的ln（HO－MA－IR）、APN及RBP4均显著升高（P＜0.01）。与肥胖糖尿病组比较，单纯肥胖组ln（HOMA－IR）、APN及 RBP4均较低（ln（HOMA－IR）：P＜0.05；APN和RBP4：P＜0.01）。

表2 各组患者ln（HOMA－IR）、APN及RBP4比较

2.3 血清APN、RBP4与BMI、血脂、血糖等指标相关性分析

以APN 为应变量，年龄、性别、BMI、WHR、FPG、Hb A1c、TC、TG、HDL－C及 LDL－C为自变量进行多元逐步回归分析发现，BMI是血清APN独立影响因素（相关系数为r2＝0.20）。以RBP4为应变量，年龄、性别、BMI、WHR、FPG、Hb A1c、TC、TG、HDL－C及LDL－C为自变量进行多元逐步回归分析发现，年龄、WHR和TG是血清RBP4独立影响因素（相关系数分别为r2＝0.20，r2＝0.18，r2＝0.21）。

3 讨论

肥胖和2型糖尿病已经成为全球性疾病。资料显示，2型DM患者中80%为超重或肥胖。肥胖是胰岛素抵抗和高血糖的主要发病因素。APN和RBP4是近年发现的由白色脂肪组织特异分泌的细胞因子。研究表明，在肥胖者、2型糖尿病、糖调节受损和动脉粥样硬化患者中血清APN水平较正常人有所下降。RBP4在糖调节受损、糖尿病患者中明显高于健康对照组，并且随着病变进展血清RBP4能够进一步升高。APN具有抗炎、抗动脉硬化以及血管损伤后抗血管内膜增生的作用。

近年来，越来越多的研究表明，脂肪组织不仅是人体重要的储能组织，而且有着重要的内分泌功能，它可以分泌多种细胞因子，如APN、RBP－4等，在人体的内分泌代谢、能量平衡甚至炎症反应等诸多方面都发挥十分重要的作用。APN通过激活细胞膜内信号传导通路发挥生物学作用。诸多研究表明，APN不仅有抗炎、抗动脉粥样硬化和调节糖脂代谢的生物学作用，而且在减轻胰岛素抵抗方面也发挥着不可忽视的作用［4，5］。研究表明，非特异性炎症反应参与了2型糖尿病的发病过程，并且起着不可忽视的作用，由于APN的抗炎作用，因而它对于2型糖尿病来讲是一种保护性因子。有研究显示，APN基因突变可引起血中APN减少，从而产生胰岛素抵抗［6］。孙霞等［7］在85例患者中研究APN与肥胖及2型糖尿病的关系，结果发现，不同肥胖和糖尿病状态患者之间APN差异具有统计学意义（P＜0.05）。但多因素分析并未发现年龄、BMI等与APN存在相关性。本研究结果显示，各组患者间的APN差异具有显著性（P＜0.05），BMI是血清APN独立影响因素（相关系数为r2＝0.20）。

RBP4是一种由白色脂肪组织分泌的蛋白，通过信使的身份发挥作用。它能够影响相关代谢激酶如磷脂酰肌醇3激酶，以及基因表达，参与胰岛素抵抗和2型糖尿病的发生和发展的过程［8］。国内外关于RBP4与胰岛素抵抗、糖尿病关系的结论尚不一致。吴海娅等［9］采用HOMA－IR评价正常糖调节正常体重者（NW－NGR）和正常糖调节超重／肥胖者（OW／OB－NGR）、2型糖尿病（T2DM）及其亚组2型糖尿病正常体重组（NW－T2DM）和2型糖尿病伴超重／肥胖组（OW／OB－T2DM）胰岛素敏感性。结果发现，校正年龄、性别后，OW／OB－NGR，T2DM 及 OW／OB－T2DM组显著高于NW－NGR组的血清RBP4［（29.85±6.60、29.70±5.89、30.86±6.11）mg／Lvs（25.47±6.84）mg／L，均P＜0.05］；WHR（r2＝0.166，P＜0.01）、甘油三酯（r2＝0.188，P＜0.01）、年龄（r2＝0.205，P＜0.01）是血清 RBP4的独立影响因素。Lewis等［10］对285例个体研究时发现，血清RBP4水平与胰岛素抵抗、胰岛素、血糖、体脂比、腰臀比及BMI均无相关性。本研究结果同样发现，年龄、WHR和TG是血清RBP4独立影响因素（相关系数分别为r2＝0.20，r2＝0.18，r2＝0.21）。

本研究样本量较大，研究设计合理，结果具有一定的参考性，但仍需要在不同的人群中采用严格的试验方案进一步验证APN及RBP4对肥胖2型糖尿病的作用效果。

［1］杨雪菲，夏利刚，潘 凯.腹腔镜手术治疗肥胖症合并2型糖尿病现状及其进展［J］.中华腔镜外科杂志·电子版，2010，3（5）：54.

［2］周 强，吴晓蔓.APN与肥胖症、胰岛素抵抗及2型糖尿病［J］.国际检验医学杂志，2008，29（10）：899.

［3］吴丹冬，任 伟.RBP4与胰岛素抵抗［J］.国际内科学杂志，2009（12）：697.

［4］Wang Y，Xu A，Knight C，Xu LY，et al.Hydroxylation and glycosylation of the four conserved lysine residues in the collagenous domain of adiponectin.Potential role in the modulation of its insulin－sensitizing activity［J］.J Biol Chem，2002，277（22）：19521.

［5］Fruebis J，Tsao TS，Javorschi S，et al.Proteolytic cleavage product of 30－kDa adipocyte complement－related protein increases fatty acid oxidation in muscle and causes weight loss in mice［J］.oc Natl Acad Sci U S A，2001，98（4）：2005.

［6］Takahashi M，Arita Y，Yamagata K，et al.Genomic structure and mutations in adipose－specific gene，adiponectin［J］.Int J Obes Relat Metab Disord，2000，24（7）：861.

［7］孙 霞，汪大望，武蓉珍，等.内脏脂肪素、脂联素、瘦素与肥胖、2型糖尿病的相关性研究［J］.中国糖尿病杂志，2010，12：883.

［8］Yang Q，Graham TE，Mody N，et al.Serum retinol binding protein 4contributes to insulin resistance in obesity and type 2diabetes［J］.Nature，2005，436（7049）：356.

［9］Yang Q，Graham TE，Mody N，et al.Serum retinol binding protein 4contributes to insulin resistance in obesity and type 2diabete［J］.Nature，2005，436（7049）：356.

［10］Lewis JG，Shand BI，Elder PA，et al.Plasma retinol－binding protein is unlikely to be a useful marker of insulin resistance［J］.Diabetes Res Clin Pract，2008，80（1）：e13.