生长抑素的分布及其功能研究进展

武小路

（陕西理工学院体育学院，陕西 汉中 723001）

生长抑素的分布及其功能研究进展

武小路

（陕西理工学院体育学院，陕西 汉中 723001）

自1968年Krulich等人鉴定出生长抑素（somatostatin SS）以来，人们对它进行了不断的研究，SS后来被发现存在于几乎每一个组织和器官、系统。体内有SS-14、SS-28、SS-25等几种分子形式。所有哺乳动物体内相同分子量的SS，其氨基酸排列序列相同[1]。SS通过6种不同受体发挥不同的作用。SS是神经激素、神经递质，还是一种激素。由于生长抑素多样的生理作用，在我们生活中有着广泛的应用范围，近年来其与运动性免疫抑制的关系备受关注。本文就目前的研究现状和研究热点进行分析总结，以期为研究工作提供参考。

1 生长抑素的化学结构及其合成

Brazeau等分离的SS为环状14肽，分子量为1658，第3位和第14位半胱氨酸之间用二硫键连接，如下所示：

1978年Hirschman等人认为该环中仅7位至10位的4个氨基酸具有生物活性，其他10个氨基酸的主要作用是维持这4个氨基酸适当结构。1980年Pradayrol等提取到一种28肽（SS-28），它与SS-14同源，其结构包括一个完整的SS-14，只是在氨基端延伸了14个氨基酸。在发现SS-28的同时，在羊下丘脑中发现了SS-25，其结构只比SS-28在N端少了3个氨基酸，此外在人单核细胞、树突细胞、骨髓以及其他淋巴组织还表达一种SS样肽，称为Cortistatin（CST）[2-3]。

通常所提到的生长抑素包括SS-14和SS-28，分别于1968年和1980年被发现。它们的生物学活性相似，但作用强度和组织学特性有一定差异：SS-14在体内最多但活性较弱，SS-28的在体内分布较少但生物学效应强；SS-14对胰高血糖素和胃泌素的抑制作用强，而SS-28侧重于抑制生长激素和胰岛素。

生长抑素在染色体上的位置及DNA序列目前均己测出，人生长抑素基因位于第3号染色体，基因图谱上标识座位为3q28，该基因最早的定位是由 Naylor等[4]于1983年通过基因探针进行体细胞杂交的方法完成的，几乎在同时，Zabel等[5]也通过原位杂交结合其他细胞遗传学的方法，同时定位了生长抑素基因为3q28。此后，Lalley等在1957年用southern blot方法在研究大鼠和中国仓鼠的杂合体时，定位了大鼠的生长抑素基因位于第16号染色体上。DNA序列则由Shen and Ruter 于1984测定完成，它所表达的产物为一个116个氨基酸残基形成的生长抑素前激素原，由24个氨基酸信号肽连接到92个氨基酸的激素原构成，实际上是一个64肽和SS-28的复合物。SS属于种系发生上十分古老的多基因家族的多肽物质[6]。天然SS的两个重要的生物活性产物SS-14和SS-28，由该116肽的生长抑素前体经蛋白酶水解而来，SS-28是由116肽的第89位水解，而SS-14则在103位水解或者由SS-28在第15位水解。下丘脑生长抑素前激素原主要合成于前下丘脑室周核，SS- 28连同在室周核酶解的产物SS-14由轴浆运输至正中隆起[7]和靠近垂体的神经末梢，经垂体门静脉运送至腺垂体的前部对各种促激素的分泌进行调节。进入门静脉的SS最终在胰腺、肝脏中被肽酶所降解[8]。

2 生长抑素的分布

已有研究显示，生长抑素广泛存在于脊椎动物中枢及周围神经系统、心脏、甲状腺、消化道及胰腺中，其中神经系统的下丘脑浓度最高，总量最多的为胃肠道[9]。

2.1 神经系统

脑内SS分布广泛，且呈区域性分布。

2.1.1 下丘脑室周核中的生长抑素下

丘脑室周核内含大量表达SSmRNA神经元，但其在室周核内各部分的分布呈现不均匀状态：自前连合平面向后表达SSmRNA的神经元数目逐渐增多，至视交叉水平，在第3脑室周围的室周核内大量表达，密集地分布于第3脑室的两侧和背侧，之后随着视交叉消失和视束出现，阳性神经元数目逐渐减少，至腹内侧核水平基本消失。另外，室周核内部分表达SSmRNA的神经元个别紧贴室膜下或其突起伸至室管膜下。在室周核表达SSmRNA的神经细胞内，mRNA信号主要集中于胞浆中，树突内也有部分，其由胞浆转移而来[16]。

2.1.2 大脑皮质中的生长抑素正常大鼠大脑皮质中的SS阳性神经元较丰富，胞质或突起内均有分布，有的突起中阳性反应物呈串珠样或点样，但细胞核为阴性。各皮质区中阳性神经元的形态、分布各有差异，在纹状皮质，SS细胞分层分布较清楚，Ⅱ-Ⅲ层细胞较多，一般为圆形和锥体形，V-Ⅵ层次之，Ⅵ层较少，Ⅳ-Ⅵ层SS细胞多为梭性、锥体形，可见 l～3 个细短突起[17]。

脑内各区域SS含量高低存在不同的观点，大部分学者认为，最高浓度的SS见于下丘脑，也有人认为大脑皮层SS的含量最高[11]。下丘脑中具体核团的分布情况也存在不同的见解，有人认为在下丘脑室周核的浓度最高[10-12]，但也有人认为正中隆起生长抑素的含量最高。笔者认为造成这种观点不一致主要有以下主要原因：（1）测试方法。目前测试生长抑素主要采用的是免疫细胞化学方法及原位杂交技术，这些方法步骤复杂，试剂灵活，对结果一致性造成一定的影响；（2）取材情况。包括取材时实验动物的年龄、性别以及取材的具体时间，因为SS是一种神经内分泌激素，影响因素很多，而且一天之内的变化大，动物的处死方式也是影响其变化的重要因素。相信随着实验手段的进步，将会发现更多不同脑神经核团中生长抑素的功能及影响其分泌的各种原因，我们对该现象的原因就会有清晰的认识。例如，早期采用免疫组化测试的结果认为，生长抑素免疫反应阳性神经元胞体位于视前区和下丘脑前部的室周区，弓状核内仅存在生长抑素样免疫反应阳性神经纤维和终末，不含阳性神经元[12-14]，现已用非放射性原位杂交组化法观察到大鼠弓状核内存在大量阳性细胞，从而在分子水平证实了弓状核内确有许多神经元能够合成SS[15]。

2.2 消化系统中的生长抑素

SS主要分布于胃、十二指肠和空肠上段，并以胃体和幽门窦中浓度最高，在肠道，愈往下段则含量愈低；肝脏也能合成少量SS样肽。上皮细胞分泌的SS 占消化系统全部的90%，其余则存在于肌层的神经组织内。胃、十二指肠中SS以SS-14为主，而下段消化道中以SS-28居多。

王瑞安等用免疫组织化学ABC法发现人和豚鼠的生长抑素阳性细胞散在分布于整个胰岛，并且可见较长的胞质突起；在大鼠、猪和牛，胰岛周边部阳性细胞的分布较为集中；在狗胰腺中，阳性细胞主要分布在胰岛中央，边缘部很少见到，并且细胞体积较小，除细胞质外，细胞核中也发现有SS[20]。

2.3 其他组织中的生长抑素

在唾液腺、松果体、输卵管、胎盘、卵巢及腮腺、肾血管球、肾上腺髓质及甲状腺的滤泡旁细胞均能分泌生长抑素，有研究发现，鼠胸腺中也有SSRNA表达[21]。

3 生长抑素的功能

3.1 神经系统中生长抑素的功能

SS对中枢神经系统有抑制作用，可缩短士的宁引起的惊厥时间，降低其毒性；增强对鸦片受体的拮抗作用。SS对丘脑、大脑皮层和脊髓神经元有普遍的抑制作用，注射SS可抑制脑许多部位的自发性电活动，影响动物的行为。从SS在脊髓和植物神经系统中的分布，推测其具有对有害感觉的调节和植物性神经系统的传递作用，因而SS可能神经系统的活动有普遍的调节作用，这与p物质、血管活性肠肽等神经肽对神经系统活动的调节作用相似[22]。

中枢神经元分泌的SS会产生各种行为和生理学影响，使睡眠模式、食物消耗、运动机能、记忆等过程发生改变；影响认知功能，活化海马部位的突触，增强记忆；脑室或海马内注入SS具有全面觉醒作用；SS中枢给药具有镇痛作用。SS所有的中枢作用是通过与中枢神经递质和神经肽的相互作用而实现， SS中枢给药会改变Ach能、DA能、NMDA能、NE能、和5-HT能等神经传递[22]。下丘脑室周核SS神经元与年龄变化密切相关，可对抗GH促进衰老的进程[23]；在心血管和呼吸中枢-延髓也可见到SS阳性的神经元胞体和未梢，提示其与心血管及呼吸机能也可能相关；有文献报道SS可能通过控制VP或NT的释放来参与调节血压[19]。

下丘脑分泌的SS能抑制垂体中多种激素的分泌，如生长激素、促甲状腺素释放激素的分泌，SS亦可抑制下丘脑促性腺激素释放激素（GnRH）的释放。

3.2 消化系统中SS的功能

近年来研究证明某些脑肠肽对胃肠道有保护作用。Mulrihill报道生长抑素（Somatostatin，SS）有抗溃疡和保护细胞、减少胃肠道血流量、预防肠粘膜出血和水肿及溃疡形成作用；Haskel[25]认为SS可降低结肠内的革兰氏阴性菌，并且阻止其过度繁殖，防止发生肠道细菌易位；SS能抑制胃肠道和胰腺的外分泌功能；减少内脏血流量；抑制胃肠蠕动；具有抗溃疡和保护细胞作用。

进一步观察表明，SS能够全面增强谷胱甘肽过氧化物酶系统的功能，以维持粘膜内非蛋白结合巯基含量，从而加强胃粘膜对氧自由基及其引起的脂质过氧化产物的清除能力，以实现其胃粘膜保护作用。

SS兼有抑制G细胞分泌胃泌素和壁细胞分泌盐酸的双重作用；此外还可抑制多种胃肠胰腺激素，如胰岛素、胰岛糖素等的释放，减少内脏和门脉血流量[26]。

3.3 生长抑素与免疫

SS具有重要的免疫调节作用，其可以抑制人外周血中单核细胞产生γ-干扰素，还可抑制自然杀伤细胞的活性。SS及其类似物可抑制小鼠脾淋巴细胞增殖功能和NK细胞对靶细胞的细胞毒作用；放射免疫测定盒免疫组化结果显示，淋巴组织、脾肠腺有SS免疫阳性物质，提示淋巴组织可以生成生长抑素，通过旁室核及自分泌的SS来影响邻近淋巴细胞功能。近年来的研究表明，SS是神经-内分泌-免疫网络中的重要介质[27]。

4 有待研究的问题展望

如前所述，SS为内分泌的总开关，其更多的功能仍需进一步研究，目前已在某些细胞的细胞核中发现有SS受体存在，SS在细胞核中是否存在需进一步证实，若证实细胞核中确实含有SS，将为其作用机制的研究提供新的形态学证据，有利于发现其更多更广泛的功能。

中枢神经系统中很多核团都有SS的分布，它们各自所具有的功能及其之间的关系复杂，中枢SS神经元的减少或增多，可引起多种脑部疾病，对SS中枢作用机制的研究可以帮助我们更好地理解疾病发生的机制。

中枢神经系统与免疫系统之间的内在联系，比较公认的是通过神经内分泌和植物性神经两条通路调节免疫功能，前者主要以神经肽和激素为媒介，后者以神经递质为媒介。SS调整免疫功能的可能的植物性神经通路有待进一步研究。

[1]刘建文.动物生长轴的激素控[J].中国饲料，2003（14）：7-9.

[2]Dalm V A, Van Hagen P M, Van Koetsveld P M，et al.Cor-tistatin rather than somatostatin as a potential endogenous lig-and for somatostatin receptors in the human immune system[J].JClin Endocrinol Metab，2003，88（1）：270-276.

[3]Dalm V A, Van Hagen P M, Koetsveld P M,et al.ExpreSSionof somatostatin, cortistatin and somatostatin receptors in human monocytes,macrophages and dendritic cells[J].Am JPhysiol Endocrinol Metab，2003，285（2）：344-353.

[4]程天明，袁爱力.生长抑素及其类似物的研究进展[J].国外医学.肿瘤学分册，1998，25（5）：265-268.

[5]Tamer JA, Getzoff ED, Alexander H, et al. The reactivity of anti-peptide antibodies is a function of the atomic mobility of sites in a protein[J].Nature，1984，312（5990）：127-134.

[6]Thornton JM, Edwards MS, Taylor WR, et al.Location of continuous' antigenic determinants in the protruding regions of proteins[J].EMBO，1986，5（2）：409-413

[7]尹海滨.生长抑素受体3D结构的同源模建及其配体固相合成研究[D].成都：四川大学，2007.

[8]Urman, S. and Critchlow, V. (1983).Endocrinology，112，659-664.

[9]徐华，王茂贵，韩秀贞，等. 浅表性胃炎患儿血浆和胃液生长抑素含量变化的研究[J].中华儿科杂志，1995，33（4）：215-217.

[10]朱人敏，俞永康. 生长抑素的作用及其在食管静脉曲张破裂出血中的应用[J].江苏医药，1994，20（8）：438-439.

[11]张永臣.生长抑素（SS）在针刺镇痛及免疫调节中的作用和机制研究 [D].济南：山东中医药大学，2007.

[12]沈红芬.中枢生长抑素作用机制的研究[J].国外医学精神病学分册，2001，28（1）：59-62.

[13]王梅申，张彭三.大鼠下丘脑交叉上核生长抑素免疫阳性神经元的昼夜节律变化[J].徐州医学院学报，1999，19（5）：368-370.

[14]贺新红.心理应激对大鼠下丘脑室周核生长抑素mRNA神经元的影响[J].解剖学杂志 1999，22（4）：276-278.

[15]陶元祥，左国平，童鑫康，等.大鼠下丘脑室周核内SSmRNA的表达[J].南京医科大学学报，1995，15（1）：20-23.

[16]印克杰，戴晓章，周平，等.大白鼠弓状核内生长抑素mRNA分布的原位杂交组化研究[J].动物学杂志，1996，31（l）：22-24.

[17]Stewar O, Falk PM.Protein-synthetie maehinery at PostsynaPic sites during synaPtogenesis：a quantitative study of the aSSoeiation polyribosomes and developing synapses[J].Neurosci，1986，6：412.

[18]王建伟，张耕，常燕，等.大鼠实验性胃溃疡期间大脑皮层SS免疫组织化学和原位杂交组织化学研究[J]. 张家口医学院学报，1999，16（4）：4-7.

[19]姜美子，金奎龙，吴光.大鼠下丘脑前部室周区内生长抑素样神经元与神经肽Y样传入纤维的关系[J].神经解剖学杂志，1997，13（2）：167-170.

[20]刘晓萍，徐珞，张文卿，等.大剂量雌二醇对大鼠血压及血浆和组织中生长抑素含量的影响[J].中国病理生理杂志， 1996，12（2）：149-151.

[21]王瑞安，蔡文琴，苏慧慈.人、大鼠、豚鼠、猪、狗和牛胰腺生长抑素免疫反应细胞形态和分布的比较研究[J]. 解剖学报，1995，26（2）：176-178.

[22]Philip Barnett, Somatostatin and Somatostatin Receptor Physiology[J].Endocrine, vol. 20, no. 3, 255，264, April，2003.

[23]姚银花.生长抑素及其研究进展[J].黔东南民族师专学报，1999，17（6）：41-43.

[24]王绍绅，刘荣建.党参和维生素E对大鼠下丘脑室周核生长抑素神经元增龄变化的影响[J].解剖学杂志，1996，19（6）：489-491.

[25]刘玲爱，宋朝佑，王静明，等.电针大鼠“足三里”时脑内12个核团生长抑素含量的变化[J].中国疼痛医学杂志，1998，4（2）：102-105.

[26]Haskel Y. Elemental diet induced bacterial translocation can be hormonally modulated.Ann Surg，1993；217：634.

[27]陈元方，钱家鸣，周志超.胃肠激素和其他化学信使.现代胃肠病学（第一版）[M].北京：科学出版社，1994：53.

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1674-151X（2012）06-143-03

10.3969/j.issn.1674-151x.2012.06.073

投稿日期：2012-03-28

武小路，助教，硕士。研究方向，运动人体科学。