药品GMP检查指南规范性研究

北京市药品监督管理局药品认证管理中心

北京大学医药管理国际研究中心

屈浩鹏 俞坚静 张凤梅 张娟 李卫华张如坤 宋然然 江滨 杨松

编者按： 药品认证是药品监管部门对药品研究、生产、经营、使用单位实施相应质量管理规范进行检查、评价并决定是否发给相应证书的过程，是保证百姓用药的“安防线”。2011年3月开始施行的新版GMP对药品生产企业管理水平和产品质量要求更高。同时，也考验着药监工作人员的执法水平。本刊从2012年7月起开辟“药品认证论坛”专栏，并对药品认证相关知识进行探讨，促进新版GMP施行。

第一部 引言

一、研究背景

2011年1月17日《药品生产质量管理规范（2010年修订）》发布，于2011年3月1日起施行，无菌药品、原料药、生物制品、血液制品、中药制剂等五个附录也同时生效。

2010版GMP共14章、313条，相对于1998年版药品GMP，篇幅大量增加。新版药品GMP吸收欧盟等地区的先进经验，结合我国国情，按照“软件硬件并重”的原则，贯彻质量风险管理和药品生产全过程管理的理念，更加注重科学性，强调指导性和可操作性，迈出了GMP国际化的重要一步。

北京市药品监督管理局积极贯彻落实2010版GMP的实施，从提高企业和监管人员认识水平入手，齐抓共管，稳步推进。同时作为实施GMP认证的核心部门，为进一步推动GMP检查工作的进行，提升北京市2010版GMP认证检查的质量，根据国家局发布的《关于印发药品生产质量管理规范认证管理办法的通知》的精神，北京市药品监督管理局药品认证管理中心组织专家编写《〈药品生产质量管理规范〉（2010年修订）检查指南》，以建立和完善质量管理体系、确保药品GMP认证工作质量。

为探索GMP检查指南建立的现实需求，分析建立的可行性，探讨GMP检查指南的制定原则，保障GMP检查指南的前瞻性、权威性、可操作性、针对性和有效性，提升GMP检查指南的科学水平，建立起GMP检查指南动态管理机制，北京市药品管理认证中心和北京大学医药管理国际研究中心特地开展GMP检查指南的规范性研究，以期能够对后期的指南编写提供战略性指导。

二、研究内容

本次研究的主题是药品GMP检查指南规范性研究，研究的最终目的是指导建立药品GMP检查指南以及GMP检查指南的动态管理机制。

主要的研究内容包括：

1、对已有的药品GMP检查指南相关问题进行回顾性分析，总结我国GMP制度的发展历程，回顾我国GMP认证检查的有关规定，对我国的GMP检查指南的现状进行分析，并提炼出在实施过程中存在的问题。

2、对GMP检查指南较为完善的国家进行探索，以期了解现阶段国外GMP指南的现状，并从中总结出可用于中国制定GMP指南的经验，尤其是关于GMP检查指南的动态管理长效机制。

3、对GMP检查指南的需求状况进行分析。从国家局的整体工作部署要求、各省推进GMP规划方案，以及企业对于GMP检查指南需求等角度进行分析，并对GMP检查员的检查指南需求进行分析。

4、药品GMP检查指南的可行性研究。可行性分析包括三个维度：法律依据、战略要求和国外实践经验。法律依据主要是从制定药品GMP检查指南的法律法规授权、原则性要求、有关内容等方面进行阐述；战略要求则从药品安全战略、药品安全规划等国家宏观层面，并结合北京市具体情况加以分析；国外实践经验则强调了药品GMP检查指南的实践基础和经验。

5、提出建立GMP检查指南的基本编写原则，明确GMP检查需要达到的效果，搭建GMP检查指南的基本框架，为GMP检查指南的编写提供战略性指导。

6、对指南本身的动态管理机制进行分析，建立GMP检查指南的动态调整机制，从制度上保障GMP检查指南的有效运行。

三、研究方法

(一)文献调研

文献调研工作包括三部分：

第一部分是对国内外药品GMP检查指南相关的文献进行分析，主要检索的文献数据库为CNKI、万方、维普、JSTOR、EBSCO、John Wiley、Springer等；主要检索的关键词包括：GMP、Good Manufacturing Practice、GMP指南、Good Manufacturing Practice Guideline、新版GMP、2010版GMP、GMP认证以及相关词的组合。

第二部分是对国内已有GMP相关文件进行汇总分析，主要的检索范围为中国从开始提出GMP到2012年期间，我国有关机构或部门所提出和发布的和GMP相关的所有政策和文件。

第三部分是对国外GMP相关文献进行检索分析，主要检索范围包括欧洲药品GMP审评认证部门（EMA）出台的相关文件、WHO就GMP检查所发布的相关指南以及美国药品监管部门（FDA）就CGMP所提出的相关文件和指南，在可能的情况下，也会参考其他国家的GMP检查指南相关文件。

本研究将获得的文献分为GMP体系分析和经验总结两部分，GMP体系分析用于提炼GMP检查指南的核心和关键，从而形成GMP检查指南的设想和核心框架；而经验总结部分用以探索GMP检查指南的现状和问题，并从中分析总结出可能的改进建议，用于GMP指南框架的完善和修订。

(二)专家访谈

为确保药品GMP检查指南的权威性，研究还对药品GMP审评认证领域的专家进行了访谈，修改和完善了GMP检查指南的构建思路和相关机制。本次访谈的专家共5名，其中国家局专家1名、省局专家2名、科研机构专家2名。除此之外，还对部分药品生产企业的负责人进行了访谈。访谈的主要问题包括：现有GMP检查指南的现状，GMP检查指南存在的问题，国外GMP检查指南方面的经验和启示，建立GMP检查指南的重要性、紧迫性以及必要性，建立GMP检查指南的可行性，各省建立GMP检查指南方面的实践基础，建立GMP检查指南的设想和对基本框架的建议，GMP指南的管理机制以及其它相关问题。

图1我国药品GMP实施重大事件回顾[4-5]

(三)实地调研

本次制订的GMP检查指南主要用于检查北京地区的药品生产企业，因此对该指南的针对性要求较高。为保证GMP检查指南的针对性，研究对北京市代表性药品生产企业进行了实地调研，探寻企业对于GMP检查指南的态度，收集企业对GMP检查指南的建立、管理等方面的建议和意见，并分析在实地的GMP检查过程中可能遇到的各种问题。

(四)问卷调查

本研究最终制定的GMP检查指南的目标用户是GMP检查员，他们是GMP检查指南的主要使用者。课题组就GMP检查指南相关问题开展了问卷调查，并对问卷结果进行定性和定量分析，以更好地发现GMP检查员的需求，使GMP检查指南更具有针对性和有效性。

四、研究意义

GMP是制药行业特有的行业生产质量管理规范，是药品生产管理和质量控制的基本要求。实施药品GMP认证，是国家依法对药品生产和质量进行管理、确保药品质量的科学、先进、符合国际惯例的管理方法，也是与国外认证机构开展双边、多边认证合作的基础。科学、规范、有效地对药品生产企业进行检查认证需要一套科学、规范、合理的检查指南，特别在2010年版GMP已经开始推进的前提下，这一需求显得更为迫切。

北京作为首都，针对2010版GMP国家检查指南的空缺状况，着手研究和制定检查指南，属于全国唯一。这既是对首都药品安全的辛勤耕耘，对首都百姓用药安全的负责，同时也是北京局践行科学监管的理念、提升药品监管水平的重大举措。更重要的是通过这项研究，从顶层设计的角度就我国GMP检查指南的构建、编写、管理提供一套制度，从机制上保障药品GMP的有效推行，这对于国家整体药品安全状况以及药品监管水平的提高都具有非常重要的战略意义。

五、概念界定

1、GMP（Good Manufacture Practice）：即药品生产质量管理规范，是世界各国普遍采用的药品生产管理方式，它对企业生产药品所需要的原材料、厂房、设备、卫生、人员培训和质量管理等均提出了明确要求。实施药品GMP，实现对药品生产全过程的监督管理，是减少药品生产过程中污染和交叉污染的最重要保障，是确保所生产药品安全有效、质量稳定可控的重要措施[1]。

2、GMP认证：药品GMP认证是药品监督管理部门依法对药品生产企业药品生产质量管理进行监督检查的一种手段，是对药品生产企业实施药品GMP情况的检查、评价并决定是否发给认证证书的监督管理过程。国家食品药品监督管理局主管全国药品GMP认证管理工作。负责注射剂、放射性药品、生物制品等药品GMP认证和跟踪检查工作；负责进口药品GMP境外检查和国家或地区间药品GMP检查的协调工作。省级药品监督管理部门负责本辖区内除注射剂、放射性药品、生物制品以外其他药品GMP认证和跟踪检查工作以及国家食品药品监督管理局委托开展的药品GMP检查工作。省级以上药品监督管理部门设立的药品认证检查机构承担药品GMP认证申请的技术审查、现场检查、结果评定等工作[2]。

3、GMP检查员：药品GMP检查员由国家食品药品监督管理局（下称国家局）和省级药品监督管理部门依据监管工作需要予以聘任。国家局聘任的药品GMP检查员承担全国范围以及所在辖区内药品生产企业的检查认证工作，省级药品监督管理部门聘任的药品GMP检查员承担辖区内药品生产企业GMP认证及监督检查工作[4]。

4、GMP检查指南：为指导药品GMP认证检查的有效施行，控制GMP检查的质量，保障GMP检查工作的一致性，药品监管部门根据GMP指定的检查指导内容，包括检查思路、检查方法、检查要点等内容。

第二部 药品GMP制度的历史和现状

一、我国药品GMP制度的历史

(一)我国药品GMP发展概况[3]

随着我国经济体制的转变、药品生产企业的发展，GMP的实施工作日益得到重视，逐步推向深入，药品GMP相关政策、法规也逐步完善。我国GMP实施历程可划分为五个阶段：尝试实施阶段、推荐实施阶段、半强制实施阶段、强制实施阶段和更新升级阶段（见图1）。

1、尝试实施阶段

上世纪80年代初我国制药行业开始倡导实施药品GMP，中国医药工业公司及协会对此做了大量有益的推广工作。但该阶段是实施药品GMP的初始阶段，是药品GMP初步学习和认识的阶段，未大规模推广。

2、推荐实施阶段

1988年，中华人民共和国卫生部颁布了我国第一部法定的药品GMP。但由于当时我国制药企业水平较低，多数药品市场还处于计划供应状态，药品GMP相关资料、信息不多，制药企业和监管部门熟知GMP的很少，实施药品GMP缺乏动力与压力，因此该版药品GMP仅仅是推荐实施。在该阶段，国内药品生产企业开始普遍了解和接受药品GMP。

3、半强制实施阶段

1994年，中国药品认证委员会成立，依据药品标准和药品GMP的要求，组织、开展药品GMP认证的工作。国家将通过药品GMP认证作为新建企业取得《药品生产企业许可证》的必要条件，实际上就是利用行政审批权强制实施药品GMP。而已开办的企业实行药品GMP自愿认证。通过半强制实施，截止1998年国内已有近百家药品生产企业通过药品GMP认证。

4、强制实施阶段

1998版GMP颁布后，国家药品监督管理局在全国范围内开展了紧张有序的药品GMP实施工作。自1998年至2003年共发文4次，拟定和部署了实施GMP的规划。截至2004年6月30日，全国所有药品生产企业的所有剂型均已全部按要求在符合GMP的条件下组织生产。

5、更新升级阶段

随着2010版GMP的颁布施行，我国的药品GMP实施工作进入了更新升级阶段。2011年2月25日国家食品药品监督管理局发布《关于贯彻实施〈药品生产质量管理规范（2010年修订）〉的通知》（国食药监安[2011]101号），对2010版GMP的实施进行了规定，2010版GMP自2011年3月1日起开始施行。