玉屏风散加减联合激素治疗放射性肺纤维化的疗效观察

杨 莹 李 静 康静波

1.海军总医院放疗科，北京 100048；2.海军总医院中医科，北京 100048

放射治疗是治疗胸部恶性肿瘤（包括原发性肺癌、乳腺癌等）的常规方法之一[1]，但对正常组织的伤害是制约其运用的主要瓶颈。放射性肺纤维化属于肺放射性损伤的并发症之一，影响患者肺功能状况并降低生活质量，甚至危及生命。目前临床上单纯用糖皮质激素治疗效果欠佳，不良反应较多，不宜大剂量、长时间用药。我科采用中西医结合的方法，玉屏风散加减联合激素治疗放射性肺纤维化31例，取得较好疗效，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我院放疗科2009年1月～2011年1月肺癌放疗后出现放射性肺纤维化的患者，共62例。所有病例均经病理活检确诊为非小细胞肺癌，其中肺鳞癌36例，肺腺癌26例。患者按随机对照原则分为对照组和治疗组，治疗组31例，男17例，女14例，中位年龄50.5岁;对照组31例，男18例，女13例，中位年龄51.0岁。两组一般资料比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05），具有可比性。

诊断标准依据RTOG/EORTC 1995年有关放射性肺纤维化的诊断标准制订[2]。有胸部放射治疗史；主要症状为干咳、气促胸闷、肺部听诊闻及韦氏啰音；X线（CT）检查可见放射区肺野出现边缘清楚的片状模糊阴影或毛玻璃影。

入选条件为：符合放射性肺纤维化诊断标准，卡氏评分（KPS评分）≥60 分，白细胞计数＞3.5×109/L，血红蛋白＞100 g/L，无明显肝肾功能损害者，相关辅助检查除外远处转移，预期生存期≥6个月，无合并严重心、肝、肾疾病，无药物、食物过敏史，依从性较好者。

1.2 治疗方法

对照组采用西医常规治疗，所有患者开始口服泼尼松0.5 mg/（kg·d），连续服用 4 周，后减量至 0.25 mg/（kg·d），连续服用4周，后改为维持剂量0.125 mg/（kg·d），连续服用4周，然后减至停药。治疗组在激素治疗基础上加用中药玉屏风散加减（具体组方为黄芪40 g、防风10 g、防己15 g、桔梗15 g、金银花12 g、薄荷12 g、五味子15 g等，由海军总医院制剂室煎制成每袋100 mL的真空包装）口服，每次100 mL，每日2次，早晚各服1次，连续服用12周。两组均以3个月为1个疗程，治疗2个疗程后观察疗效。

1.3 观察项目

治疗结束后观察两组治疗总体疗效、生活质量状况、胸部X线片疗效、肺功能及血清转化生长因子-β（TGF-β）改善情况。同时注意监测治疗前后血常规、尿常规化验、肝肾功能及心电图变化。

1.4 疗效评定标准

总体疗效标准：参考《疾病临床诊断和疗效标准》制订[3]。痊愈：咳嗽、胸闷等症状消失；肺部听诊无韦氏啰音；X线检查肺部炎性阴影消散。显效：症状、体征消失或明显减轻；X线检查阴影部分消散。有效：症状、体征有所减轻；X线检查阴影部分消散。无效：症状、体征无减轻；X线检查阴影无明显改善或加重。总有效率（%）=（痊愈+显效+有效）/该组所有病例数×100%。生活质量状况评价：以KPS评分标准为指标，治疗前、后各按标准评分记录。胸部X线片疗效标准[4]：分别于治疗前、治疗后各拍摄胸部X线片，评价放射性肺纤维化病灶吸收、好转、稳定、进展情况。完全缓解：片状阴影或毛玻璃影完全消失，稳定1个月以上。部分缓解：片状阴影或毛玻璃影大部分消失，稳定1个月以上。无效：片状阴影或毛玻璃影无减轻或较前加重。总有效率 （%）=（完全缓解+部分缓解）/该组所有病例数×100%。肺功能测定：用肺功能仪测定肺通气功能，包括肺活量（VC）、用力肺活量（FVC）、第1秒用力呼气容积（FEV1）及FEV1/FVC治疗前后的变化。血清TGF-β测定：治疗前后分别采血冻存，用酶联免疫吸附法（ELASA）统一检测血清TGF-β水平。

1.5 统计学方法

采用SPSS 13.0统计软件分析，计量资料数据以均数±标准差（±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用百分率表示，组间对比采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

治疗组总有效率（80.65%）明显高于对照组（64.52%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组临床疗效比较 [n（%）]

2.2 两组胸部X线片疗效比较

总有效率治疗组（70.97%）明显高于对照组（58.06%），差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组胸部X线片疗效比较[n（%）]

2.3 两组生存质量状况比较

治疗后治疗组患者KPS评分较对照组明显提高（P＜0.05）。见表3。

表3 两组治疗前后KPS评分比较（±s，分）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后治疗组对照组31 31 75.43±1.98 73.38±1.85 79.68±2.25*74.25±2.16

2.4 两组治疗前后肺功能比较

治疗组的肺功能状况改善明显优于对照组 （P＜0.05）。见表4。

表4 治疗前后肺功能测定结果比较（±s）

表4 治疗前后肺功能测定结果比较（±s）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别 VC（L） FVC（L） FEV1（L） FEV1/FVC治疗组治疗前治疗后对照组治疗前治疗后1.92±0.53 3.52±1.29*1.49±0.40 1.88±0.35*0.98±0.28 1.43±0.37*58.45±0.81 66.02±1.15*2.00±0.89 2.21±0.45 1.48±0.63 1.51±0.40 0.92±0.58 1.02±0.44 58.18±0.98 60.80±1.33

2.5 两组血清TGF-β指标比较

治疗后治疗组血清TGF-β改善明显优于对照组（P＜0.05）。见表5。

表5 两组血清TGF-β 指标比较（±s，μg/L）

表5 两组血清TGF-β 指标比较（±s，μg/L）

注：与对照组比较，*P＜0.05

组别 例数 治疗前 治疗后治疗组对照组31 31 10.45±1.08 10.12±1.34 5.39±0.52*7.34±0.61

2.6 不良反应监测

中药治疗组未发现过敏表现，两组所有患者均顺利完成了治疗，无特殊不适主诉，血常规、尿常规及肝肾功能、心电图检查均未见明显异常，无严重不良反应。

3 讨论

放射性肺损伤是胸部恶性肿瘤放疗的严重并发症，是非原发病死亡的主要原因[5]，放射治疗将不可避免地引起肺组织的放射性损伤，其主要表现为放射性肺炎和放射性肺纤维化。放射性肺纤维化是胸部放疗后常见且危害较大的副作用之一，影响患者的生活质量，严重者可引起肺部继发感染和呼吸衰竭等而导致死亡。目前临床上一般首选糖皮质激素治疗，大剂量激素的使用尤其对于免疫力低下的肿瘤患者，易导致二重感染、菌群失调等，治疗效果往往不尽人意，配合中药治疗可收到较好的疗效[5]。

肺纤维化多属中医之“肺痹”、“肺痿”等范畴，痰、热、瘀、毒等阻络为主要病机。射线当属热毒之邪，最易伤阴耗气，初犯人体，熏灼肺阴，脉络失养，肺失宣降，而成本病[6]。正虚则邪盛，阴亏则脉络失濡，而致肺热叶焦，失于清肃，气逆于上。热毒壅滞则气血不畅，热毒伤阴则津亏血滞，气虚则血行不畅，均可致血瘀，而肿瘤患者本身亦正气不足，瘀血内结，后期邪热损伤肺脏络脉，热毒内蕴，耗竭肺阴，毒瘀互结则致慢性纤维化的形成[7]。玉屏风散由黄芪、防风、白术三味药组成，其中黄芪补三焦而实卫表，通肺气而可御风关，且无汗能发，有汗可止，为补药之中的风剂；防风为风中之润剂，可温分肉而充皮肤，肥腠理而司开阖；白术健中土，培土以宁风。该方自古即用于肺卫之病，无论虚实，鲜少无效。研究表明，玉屏风散提取物对实验性肝纤维化有明确的防治作用[8]。

我科运用中药汤剂联合激素治疗放射性肺纤维化，疗效满意。在本临床观察中，玉屏风散加减联合激素治疗组患者的总体疗效、KPS评分、胸片疗效、肺功能情况及血清TGF-β指标改善明显优于对照组，显示在西医治疗基础上加用中药汤剂玉屏风散加减对放射性肺纤维化有更好的治疗作用，改善肺功能，提高肿瘤患者的生活质量，防止病情进一步恶化和进展，而且无明显毒副作用，耐受性良好。

肺组织在接受放射线照射后，可诱导多种靶细胞分泌大量TGF-β和其他至纤维因子。TGF-β1是血浆中主要的细胞因子形式，其功能有调节细胞生长，抑制肺泡上皮细胞增殖，免疫抑制，控制细胞外基质的自身稳定，促纤维化作用[9]。研究证实，外周血中TGF-β1水平的变化可间接反映肺组织损伤的状况。治疗前后通过ELASA检测提示玉屏风散加减联合激素治疗组TGF-β水平明显降低，且差异有统计学意义。因此，玉屏风散加减的治疗作用可能是通过下调TGF-β水平，抑制肺成纤维细胞的增殖活力及肺间质成纤维细胞纤维连接蛋白的合成，再进一步抑制细胞外基质改建而产生的[10]

然而，放射性肺纤维化的发生与多种细胞及细胞因子相关，对于玉屏风散加减联合激素治疗放射性肺纤维化的机制仍需要更多病例、更长时间的研究分析，从而更好地指导临床用药。

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